23.8个月mOS仍未过关？恒瑞“双艾”三度收到FDA CRL背后

7月10日，恒瑞医药一则公告再次牵动医药行业的神经——“双艾”组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的BLA申请，收到了FDA的第三封完整回复信（CRL）。

三度叩门，三度止步。对于早已在中国获批上市、并创造晚期肝癌一线治疗23.8个月中位总生存期（OS）纪录的创新疗法而言，这样的结果难免令人遗憾。

双艾申报再次收到CRL

回顾“双艾”美国注册历程，其BLA申请于2023年首次递交。

2024年5月，项目首次收到CRL，原因是生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划临床检查。

2025年3月，项目再次收到CRL，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复。

据了解，前两次CRL主要针对PD-1生产场地，检查中发现的问题均已整改完毕，也都得到了FDA的认可。而此次收到的CRL，主要与阿帕替尼相关生产场地于2026年4月接受的FDA常规CGMP监督检查的观察项有关。该场地已在2025年通过了欧盟官方检查。恒瑞医药称，已针对反馈意见着手制定改进措施，并定期与FDA沟通整改进展。公司将积极与FDA及合作伙伴Elevar Therapeutics进行密切沟通，以明确后续的申报计划。

不过从恒瑞此前的公开回应来看，三次CRL均未涉及产品临床研究数据、安全性或有效性问题。

23.8个月mOS，刷新晚期肝癌一线治疗生存纪录

如果只看临床数据，“双艾”无疑是近年来全球肝癌治疗领域最具竞争力的方案之一。

2023年1月，该组合已在国内获批用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，成为国产PD-1与TKI联合疗法的标杆。支撑该获批的CARES-310研究，正是此次BLA申报的核心依据——这项全球多中心、随机对照III期临床研究，覆盖了13个国家/地区95家中心。

2023年7月，该研究期中分析结果发表于全球顶刊《柳叶刀》主刊。

2025年，该研究在《柳叶刀·肿瘤学》报告了继续随访16个月后的最终分析更新数据，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌中位总生存期（mOS）达到23.8个月，患者生存获益再创新高。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，“双艾”方案成为迄今为止获得最长中位OS研究数据的治疗方案。

对于晚期肝癌患者而言，23.8个月的中位总生存期不仅是一个数字，更意味着更长的生存机会和更多治疗选择。

不止晚期一线，“双艾”在肝癌全病程已布下一盘大棋。

CARES-336研究结果显示，“双艾”联合TACE治疗中期不可手术肝细胞癌达到阳性终点，与单纯TACE治疗相比，“双艾”联合TACE可显著延长基于mRECIST标准评估的患者中位无进展生存期（PFS，11.1个月 vs 8.3个月）。该联合方案的上市申请已获NMPA受理。

另一项针对中高复发风险的可切除肝细胞癌患者中，围手术期使用“双艾”组合相比单纯手术显著提高了患者的无事件生存期（EFS，42.1个月 vs 19.4个月），疾病复发或死亡风险降低41%。据了解，该研究是全球首个可切除肝细胞癌围术期治疗方案取得阳性结果的III期研究，成功入选2025 ESMO的Oral环节，并同步发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊。

这一系列临床探索，充分展示了“双艾”组合在肝癌治疗领域的巨大潜力。然而，疗效再硬核，产品无法顺利进入更广阔的市场，对患者和研发者而言，终究是遗憾。

FDA监管“换挡”，海外生产基地检查收紧

从宏观层面上来讲，对于中国药企而言，近年来FDA监管环境的确正在发生深刻变化。

2025年5月，FDA正式宣布将“无预告突击检查”（即飞检）扩大至所有为美国市场供货的海外药品、医疗器械及生物制品生产企业。i终结了过去海外工厂可提前获知检查安排的做法。

根据最新数据，FDA对海外企业的检查频次和严格程度均在显著增加。截至2024年5月，FDA已在印度（2022年3月）和中国（2023年7月）完成试点验证，期间印度114次检查中94次为无预警、中国28次检查中16次为无预警ii。

FDA药品质量状况报告的数据也印证了新规执行力度惊人。2025财年，FDA共进行了233次未预先通知的海外现场检查，较上一财年同比增长45%。海外工厂的检查通过率降至52%，高达45%的海外检查都发现了数据完整性或cGMP方面的严重问题iii。

此外，2025年以来，FDA对多家国内药企发出了483或警告信，几乎涵盖了所有的的GMP关键要素，包括无菌保证、清洁验证、工艺控制、质量部门职能、数据完整性、投诉及OOS调查、设备确认与维护、风险评估等内容。显示出FDA对GMP检查的系统性、全面性、颗粒度和检查标准的全面提升，也导致检查通过的难度大幅提高。

从更宏观的视角来看，FDA监管趋严并非孤立事件。过去几年，美国持续推动关键产业链回流，本土制造和供应链安全逐渐成为政策重点。医药作为关系国家安全的重要领域，也被纳入这一趋势之中。在这样的背景下，FDA对海外生产基地开展更频繁、更严格的监管审查，正在成为普遍现象。

此外地缘层面亦有联动。2025年6月，韩国、印度、美国、日本和欧盟正式发起成立“生物制药联盟”，旨在合作建立有韧性的供应链，覆盖了创新药研发第一梯队、韩国CXO以及供应美国60%以上仿制药的印度，此举被外界普遍解读为“为中国生物医药出海垒起城墙”。

在全球医药供应链重构背景下，各主要医药经济体都在加强本土供应链安全与产业韧性建设。对于希望进入欧美市场的创新药企业而言，质量体系、生产管理和全球合规能力的重要性正在持续提升。

中国药企出海新逻辑

当创新药出海进入深水区，整个行业的出海逻辑正在经历一场深刻的洗牌。作为国内最早践行国际化战略的领军药企，恒瑞的全球化棋局从来不是孤注一掷，而是早就在研发布局、自主商业化以及外部合作等多条轨道上构筑了全体系矩阵。

回看2023年“双艾”首次提交BLA时，市场对恒瑞国际化的判断大多集中在“双艾能否获批”这一指标上。

到了现在，情况已截然不同。

研发端——恒瑞已在亚洲、欧美、澳洲设立了15个研发中心，2025年更是在全球生物医药创新的核心腹地——波士顿，新设临床研发及合作中心。这些研发中心不是象征性的窗口，而是承载着实质性研发任务的战略支点。

注册端——截至目前，已有5款创新药获得FDA孤儿药资格认定，4款ADC产品获得FDA快速通道资格认定，并正推进多项创新药的欧美注册申请。就在前不久，其瑞维鲁胺片前列腺癌适应症上市申请获欧洲药品管理局（EMA）受理。恒瑞的创新药正在加速获得全球最严苛监管体系的认可。

商业化端——恒瑞的触角正在向全球终端市场延伸。2025年5月，恒瑞医药在香港联交所上市，这是在国际资本市场建立品牌认知、对接全球投资者的战略举措。今年5月，恒瑞宣布香港办公室正式启用。公司计划在港澳提交超过20款自主研发创新药的注册申请，香港拥有高度国际化的监管环境，这是在海外市场自主商业化的一次实战演练。

而BD模式的不断升级，也是恒瑞一直在尝试多元化国际方式的体现。

过去三年以来，恒瑞医药已完成13笔对外许可交易，潜在总金额累计超四百亿美元。合作方从区域性Biotech延伸到BMS、GSK、MSD等跨国药企，形成了对外授权、“NewCo”、战略联盟三条路径并行推进的格局。

特别是2026年5月，恒瑞与BMS达成覆盖13个项目的全球战略合作，总潜在交易金额约152亿美元，恒瑞未来还有机会与BMS在全球范围内共同开展特定的商业化活动。对恒瑞而言，此次合作除了财务上的收益，更具战略意义的是能力积累。通过借助在全价值链上深度携手、学习的机会，必然将大幅提升恒瑞的国际化战略和运营能力——从早研、临床到商业化，全维度建立面向全球市场的体系化战略思维和落地能力。

而对于中国创新药行业而言，恒瑞这一案例释放出的信号已经十分清晰：当创新药出海进入深水区，竞争早已不只是临床数据之间的竞争，而是研发、注册、生产、质量体系和全球运营能力的全面竞争。

从这个意义上说，“双艾”面临的挑战并非个案，而是中国创新药全球化进程中必须跨越的一道门槛。

参考文献

i. FDA Announces Expanded Use of Unannounced Inspections at Foreign Manufacturing Facilities, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-expanded-use-unannounced-inspections-foreign-manufacturing-facilities

ii. Akso eGxP，缓冲期归零？FDA发布意向公告：逐步扩大海外药企无预告检查覆盖范围，
https://mp.weixin.qq.com/s/rCV0RbE3tUdo4Fx4y82ViQ

iii. FDA重拳出击：2025海外“飞检”激增45%，检查通过率仅52%！
https://mp.weixin.qq.com/s/KhskbdNWRBdOm30UiK6lOw

插图丨视觉中国