上海
人类和大多数生物都离不开氧气，但氧气并非越多越好。例如，大脑中氧气含量过高与多种疾病有关，包括一种罕见且致命的儿童疾病——3-MGA综合征。此外，儿童线粒体疾病莱氏综合征、帕金森病和早衰都与氧气水平异常过高有关。
针对这类疾病，科学家们也在反其道行之，试图通过使用“低氧疗法”来改善疾病症状。但这种疗法的具体作用机制，以及对哪些疾病具有潜在效果，仍存在许多不清楚的地方。
最近，《自然-代谢》一项研究发现了一个关键蛋白HTRA2。当它出现功能异常时，会导致组织中氧气过量积聚，造成细胞损伤。同时，HTRA2缺陷小鼠会产生严重的神经退行性疾病症状。而呼吸低氧空气可以帮助延长这些小鼠的寿命，并改善其大脑功能。
细胞中的线粒体会通过消耗氧气来产生身体正常运转所需的能量，而线粒体内部最大的结构是复合体I，它是电子传递链的入口，也是有氧呼吸不可或缺的的关键结构。如果复合体I功能异常，线粒体就无法以正常速度消耗氧气。
此时，过量的氧气会在组织中积聚，对细胞造成氧化损伤，从而导致与某些线粒体疾病和神经系统疾病相关的脑损伤。
因此，研究团队针对过往研究对线粒体的分析数据进行了筛选，他们的目标是寻找具有特定作用的基因：这些基因缺失会导致细胞在正常氧气环境下生长困难，但在低氧环境却能正常生长。随后，他们将研究结果与已知遗传疾病目录进行交叉比对，最终锁定了HTRA2蛋白的编码基因。
图片来源：123RF
研究表明，HTRA2与另一种蛋白CLPB密切合作，共同维持复合体I的完整性。这两种蛋白质就像线粒体内的清洁工一样协同工作，防止线粒体被错误折叠的蛋白质团块堵塞。
从机制上来看，HTRA2负责将那些已经形成有害聚集的错误蛋白质彻底降解。CLPB则能够将已经开始抱团聚集的蛋白质拆解开，给它们一个重新正确折叠的机会。两者协同工作，共同维护着线粒体内部的蛋白质稳态。当HTRA2和CLPB缺失或有缺陷时，这些工作就无法正常完成，最终导致复合体I的关键组件发生错误折叠，以及整体功能障碍。
随后，研究人员构建了一批携带HTRA2基因突变的小鼠模型，这些小鼠产生了严重的神经退行性变、运动失调，寿命也格外短。为了验证低氧疗法的可能性，研究人员将小鼠环境中的氧气浓度从正常的21%降至11%。
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结果显示，突变小鼠接受治疗后，寿命从平均约20天延长至近60天。研究团队还发现，低氧疗法显著减轻了大脑纹状体区域的炎症，该区域正是这些小鼠神经损伤最严重的地方。此外，小鼠的运动功能显著改善，在转棒和网格抓力测试中，接受低氧治疗的小鼠表现要远超未治疗的对照组小鼠。
目前研究中，主要通过让小鼠吸入低氧空气完成治疗，但研究人同样正在开发一种名为HypoxyStat的小分子药物。它能通过增加血红蛋白与氧气的亲和力，在体内模拟低氧效果，从而绕过长期居住在低压氧舱的不便。未来，更优化的“低氧模拟剂”或许能成为治疗这类线粒体蛋白质稳态缺陷疾病的新策略。
参考资料：
[1] Garg, A., Desousa, B.R., Roy, R. et al. Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01566-0
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