北京
基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种蚊媒病毒，已导致全球数百万人感染，会引发感染者长期性关节痛、发热、皮疹，重症可出现神经损伤甚至死亡。同属病毒，如马亚罗病毒（MAYV）和罗斯河病毒（RRV），也会引发相似的严重疾病，至今尚无可用于治疗该病毒感染的抗病毒药物。目前，CHIKV已从非洲扩散至美洲、东南亚、中国、法国等区域，气候变暖、媒介伊蚊扩散、病毒突变进一步扩大感染风险。为研发能够有效预防和治疗CHKIV感染的药物，科学家们通过搭建高通量筛选平台，首次发现两类全新化学骨架的CHIKV nsP4别构小分子抑制剂（GAP-1173149、GAP-1146924），区别于传统核苷类聚合酶抑制剂，这两类小分子能有效规避宿主聚合酶脱靶毒性风险。研究成果已发表至《Journal of Virology》杂志，题为“Identification and characterization of novel chikungunya virus polymerase inhibitors”。
研究人员首先通过改造携带纳米荧光素酶（nLuc）报告基因的重组CHIKV-nLuc 病毒，构建384孔高通量筛选模型，对41万种小分子化合物文库初筛，通过标准化质控初筛得到740 个初筛阳性化合物，经毒性过滤、脱靶病毒复筛、细胞毒性检测，最终得到14个活性化合物，分属10种骨架。排除已知靶向病毒加帽酶的骨架GAP-1066658，最终确认两类全新化学骨架：GAP-1173149、GAP-1146924。病毒抑制试验发现：GAP-1173149和GAP-1146924均能够强效抑制CHIKV复制。该研究成果揭示了CHIKV nsP4聚合酶存在两个全新未报道的别构调控位点，补充完善CHIKV病毒聚合酶结构—功能认知，同时，首次发现了两类全新化学骨架能够有效抑制的CHIKV nsP4别构小分子抑制剂（GAP-1173149、GAP-1146924），为后续进一步开发安全有效可用于治疗CHIKV病毒感染的药物奠定了坚实的基础。
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