“抗癌针”还能治慢病？盘点CAR-T在六大非肿瘤领域中的临床进展

/ 全文约 2500 字

阅读约需 7 分钟

播客 | 生命前哨

制作 | 百岁新我

提到CAR-T，大众的第一反应往往是“120万一针”、“一针清零癌细胞”等等标签，在绝大多数人的印象里，它就是专门在血液肿瘤晚期，与癌症“以命搏命”的“杀手细胞”。

但实际上，癌症可能只是CAR-T技术的一个起点。

就在上个月，《自然》杂志的子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》最新发表了一篇重磅综述，系统梳理了CAR-T在六大非肿瘤适应症中的进展：包括感染性疾病、自身免疫病、纤维化、移植排斥、血友病，以及一个你可能意想不到的领域——衰老。

（DOI: 10.1038/s41392-026-02873-4）

我们先简单理解一下CAR-T的原理。它本质上是一支“活体药物”：把T细胞改造后输回体内，它会自己增殖、自己寻找目标、自己发动攻击，完成任务后还会形成记忆细胞——下次再遇到同样的目标，反应更快。这不是“打一针就完”的化学药，而是“把一套程序装进活细胞里，让它在体内自主运行”。

肿瘤细胞有独特的“信号”（比如CD19、BCMA等），CAR-T的雷达被校准去识别这些信号，所以它能进入体内杀死癌细胞。

但病毒感染的细胞也会在表面展示病毒的“信号”；自免疫病中那些过度活跃的B细胞和浆细胞同样表达相关“信号”；持续活化的成纤维细胞和衰老细胞也一样，这些“信号”天然存在。

换一套雷达，CAR-T就能换一个战场。

2024年，德国埃尔朗根团队用CD19 CAR-T治疗了5名难治性红斑狼疮患者，结果所有患者都实现停药缓解，B细胞被“格式化”后重生为初始表型，自体反应记忆消失，这是CAR-T第一次出圈，在非肿瘤领域被验证，这不是“压制”，而是“重置”。

全球首例利用 CAR-T 细胞疗法治疗系统性红斑狼疮的患者 Uresa 与埃尔朗根医疗团队

而这篇综述更进一步，针对近年来前文提到的六大领域的治疗进展，提炼出了三类CAR-T的核心清除与调控逻辑：

第一类：“直接清除”

许多慢性病之所以长期不愈，核心在于体内存在一部分生命周期极长、常规化药无法清除的异常细胞。

· 感染性疾病

在艾滋病等慢性病毒感染中，现有的抗病毒药物能够将血液中的病毒载量压低到检测限以下，但潜伏在记忆CD4+ T细胞中的病毒基因组始终无法被清除，一旦停药就会反弹。研究人员通过靶向包膜糖蛋白gp120的CAR-T细胞，结合潜伏激活剂，能够精准诱导并识别这些隐匿的感染细胞并予以杀灭；而面对深部真菌感染，研究人员将天然免疫受体Dectin-1与T细胞胞内活化结构域连接，使CAR-T能够绕过复杂的抗原呈递，直接识别真菌细胞壁特有的葡聚糖多糖结构，实现对耐药真菌的物理杀伤。

CAR-T细胞抗病毒治疗策略示意图

· 衰老

同样的逻辑也适用于抗衰老研究。人体衰老过程中，组织内会持续积累失去分裂能力、但拒绝凋亡的衰老细胞。这类细胞会持续分泌促炎因子和基质降解酶（SASP），不断损害周围健康组织。靶向衰老细胞高表达分子uPAR或NKG2D配体的抗衰老CAR-T细胞，能够定向清除这些致病细胞。

CAR-T细胞抗衰老（清除衰老细胞）策略示意图

第二类：“免疫重置”

这类疾病的根源在于机体自身的免疫识别机制出现了紊乱，CAR-T的介入并非为了持续杀伤，而是为了校正失常的免疫稳态。

· 自身免疫病

在自身免疫疾病领域，系统性红斑狼疮、多发性硬化以及特发性肌炎等疾病，长期依赖类固醇和免疫抑制剂进行对症控制，但潜伏在淋巴组织和骨髓中的自身反应性记忆B细胞和长寿浆细胞会持续分泌致病抗体。靶向CD19或BCMA的CAR-T细胞能够系统性清除这些产生抗体的细胞群。临床数据显示，当原有的病理性B细胞池被清空后，骨髓内重新发育生成的是未被“污染”的原生B细胞群，相当于进行了一次“系统重装”，使多位难治性自身免疫病患者实现了长达数年的无药临床缓解。

CAR-T细胞自身免疫病治疗策略示意图

· 移植排斥

在器官移植中，研究人员将靶向供体特定HLA分子的嵌合受体转入具有免疫抑制功能的调节性T细胞（CAR-Treg）中。这类工程化细胞注入体内后，会主动定植在移植器官表面，在识别到排斥信号时局部释放IL-10和TGF-β等抗炎因子，平息局部免疫反应。这种方式打破了移植医学对全身性强效免疫抑制剂的依赖，旨在局部建立特异性的免疫耐受。

CAR-T细胞抗移植排斥治疗策略示意图

· 血友病

而在血友病领域，部分患者在接受凝血因子替代治疗后，体内会产生中和性抗体，导致昂贵的止血药物彻底失效。针对这一难题，研究人员开发了展示凝血因子功能结构域的受体诱饵型CAR（BAR-CAR）。它们在体内仅针对性地清除表达抗因子抗体的特定B细胞克隆，在完整保留机体正常体液免疫功能的前提下，恢复了患者对凝血因子的耐受。

CAR-T细胞血友病抑制物清除策略示意图

第三类：“微环境重塑”

· 纤维化

无论是特发性肺纤维化、肝硬化还是心肌纤维化，病灶的核心驱动力都是持续活化的成纤维细胞。这些细胞过度分泌基质蛋白，导致原本具有弹性的实质器官变硬和纤维化，最终导致器官功能衰竭。目前临床上的抗纤小分子药物只能减缓进展，无法从根本上扭转局势。

通过构建靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）或LRRC15的CAR-T细胞，能够精准消灭病灶内部处于活化状态的成纤维细胞亚群。动物实验表明，靶向清除这部分基质重塑细胞后，局部的异常胶原沉积显著减少，细胞外基质的过度交联被阻断，不仅延缓了病理恶化，还使受损的心脏心室顺应性和肺部通气功能得到了明显的物理恢复，相当于把一块不断结疤的组织重新“软化”。

CAR-T细胞抗纤维化治疗策略示意图

但这些进展固然令人振奋，但CAR-T想要真正从肿瘤走向慢病，还需翻越几座大山。

第一：靶点选择的难度更高

肿瘤细胞表达肿瘤特异性抗原，正常细胞没有。但衰老细胞、成纤维细胞表面的标记物在正常组织中也可能低水平表达。如何在清除致病细胞的同时不误伤正常组织，是CAR-T在慢性病中面临的核心挑战；

第二：安全标准更严

癌症患者可以接受高风险高收益——因为很多晚期患者已经没有退路。但红斑狼疮患者、肺纤维化患者需要的是长期安全可控的治疗方案，任何不可逆的副作用都可能“得不偿失”

第三：CAR-T应该待多久？

它在体内持续存在是优势也是风险，如何在完成清除后让它“离场”？如何避免“超期服役”带来的未知风险？这是慢性病语境下必须要回答的问题。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

since 2015.

来源/ DOI: 10.1038/s41392-026-02873-4