北京
*仅供医学专业人士阅读参考
随着年龄的增长，皮肤的结构和功能会发生不可避免的衰退。在微观层面，衰老皮肤的一个核心特征是真皮层中成纤维细胞的衰老，这直接导致了维持皮肤弹性和厚度的胶原蛋白大量流失。
一直以来，科学界广泛关注紫外线、氧化应激等外部因素或细胞内源性老化对皮肤衰老的影响。同时，我们的皮肤其实是一个高度受神经支配的器官，周围神经通过分泌神经递质来调节皮肤的血流、免疫和温度感知。
那么，这些密布的神经网络是否也参与了皮肤衰老呢？
近期，《细胞》杂志发表了来自上海交通大学王宏林课题组的论文，研究者们发现，分布在皮肤中的表达重链神经丝蛋白（NEFH）的谷氨酸能感觉神经元，能直接调控皮肤成纤维细胞的衰老；衰老导致的NEFH丢失会加速胶原蛋白流失，而补充谷氨酸可显著逆转皮肤的衰老表型。
研究者使用不同的方法清除小鼠皮肤感觉神经，包括去神经支配手术、特异性神经消融模型和树脂毒素（RTX）清除。实验结果显示，失去神经支配的皮肤，其合成胶原蛋白的关键通路Smad2/3被显著抑制，导致胶原蛋白丰度急剧下降，同时衰老标志物p16表达显著上升。这证实了神经信号的缺失是加速皮肤衰老的元凶。
人类皮肤转录组学分析显示，重链神经丝蛋白（NEFH）是衰老皮肤中表达量下调最为剧烈的基因之一。研究者招募了148名17-82岁的受试者，分析结果发现，NEFH的表达水平与年龄呈显著负相关，且与皮肤I型胶原蛋白的丰度呈强正相关。进一步研究发现，随着衰老，一种名为HECW1的E3泛素连接酶在皮肤中表达升高，它通过泛素化途径导致了NEFH降解。
研究者通过荧光标记发现，Nefh绝大部分表达于小鼠的Vglut2+谷氨酸能神经元中。在三维成像下可以看到，负责生产胶原蛋白的皮肤成纤维细胞，在物理空间上紧密依附并接触着Nefh+的神经纤维。
特异性敲除小鼠Vglut2+皮肤谷氨酸能神经元中的Nefh，虽然没有引起神经元的死亡或轴突退化，但却显著降低了神经元的电生理兴奋性，减少了突触囊泡的移动，并直接导致小鼠皮肤胶原蛋白流失和成纤维细胞衰老。
分析发现，在衰老小鼠和人类中，都出现了血浆/皮肤谷氨酸水平显著降低的现象。当研究者向18月龄的衰老小鼠进行皮内注射（100 μM）或口服（500 μM）补充谷氨酸后，惊奇地发现小鼠皮肤中的胶原蛋白丰度显著回升，衰老标志物p16大幅下降，且未引发任何皮肤炎症。谷氨酸的补充甚至直接拯救了因为敲除Nefh而造成的衰老表型。
机制上，Nefh与周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）和囊泡谷氨酸转运体2（VGLUT2）发生蛋白质相互作用，维持二者稳定表达。当衰老导致Nefh被降解时，Cdk5的表达随之下降，进而导致VGLUT2介导的谷氨酸释放功能受损。
成纤维细胞表面高表达谷氨酸转运体溶质载体家族1成员3（Slc1a3），Slc1a3接收到谷氨酸信号以后，会引发成纤维细胞内部级联反应，激活Smad通路，这一信号通路对于胶原蛋白的生产和稳态维持至关重要。
然而伴随着衰老，Nefh降解无法维持下游VGLUT2介导的谷氨酸释放，Slc1a3的表达也会伴随衰老下降，导致谷氨酸的“抗衰”效果无法维持。
传统抗衰老策略往往集中在补充胶原蛋白本身或清除自由基。该研究直接证明，局部或口服补充谷氨酸，有望通过激活Slc1a3信号传导来对抗成纤维细胞衰老并促进胶原蛋白重塑，这为开发下一代“神经干预型”抗衰老护肤品、口服补剂及临床干预方案提供了强有力的理论支撑。
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参考资料：
[1]Wang, Z., Jin, X., Wu, Y., Ding, W., Zhang, F., Sun, Y., ... & Wang, H. (2026). Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging. Cell, 189, 1-18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.032
本文作者丨代丝雨
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