传统抗抑郁药没用？六种新机制药物正在改写抑郁症治疗

抑郁症的治疗正在经历一场深刻的变革。长期以来，我们熟悉的抗抑郁药——如百忧解（氟西汀）、舍曲林等——主要作用于大脑中的5-羟色胺系统。这类药物帮助了无数患者，但一个残酷的现实是：大约三分之一的抑郁症患者在使用两种或以上抗抑郁药后，仍然无法获得缓解。经典的STAR*D研究曾揭示，经过两次治疗尝试后，达到缓解的几率会降至14%。

在2026年南加州精神病学年会上，报告了抑郁症药物研发领域的重大进展。目前，有至少六种不同作用机制的新型药物正在进行中晚期临床试验。这些新药的核心目标不再是简单地“补充5-羟色胺”，而是着眼于一个更根本的概念——神经可塑性，也就是让大脑神经元重新生长、重新建立连接。

迷幻药：从“禁药”到“救命药”的跨越

COMP360（合成裸盖菇素）

裸盖菇素，一种从“神奇蘑菇”中提取的致幻成分，如今正走在通往FDA批准的最后一公里。由Compass Pathways公司开发的COMP360是一种专利合成的裸盖菇素配方。

最新进展令人振奋：

• 起效极快：在两项关键的三期临床试验（COMP005和COMP006）中，COMP360在给药后次日即显现出抗抑郁效果，且这一效果在整个6周的观察期内持续保持。

• 疗效持久：对于在第六周获得临床有意义缓解（定义为抑郁评分下降≥25%）的患者，疗效至少可维持至第26周。这意味着患者可能一年只需要几次治疗，而不是每天服药。

• 患者特征：这些三期试验共纳入超过1000名患者，他们平均当前抑郁发作持续超过3年，平均有6次以上的终生抑郁发作，属于极其难治的人群。

• 数据亮点：在COMP006试验中，接受两剂25mg COMP360的患者中，39%在第六周获得了临床有意义的缓解。其中30%后来进入了缓解期（症状基本消失）。

目前，COMP360已获得FDA的突破性疗法认定，Compass Pathways预计在2026年第四季度完成新药申请的滚动提交，如果获批，有望在2027年上半年上市。

当然，迷幻药疗法也面临挑战：它需要在专业人员的心理支持下进行，且存在滥用风险。但专家认为，对于传统治疗无效的患者，这可能是改变游戏规则的突破。

食欲素拮抗剂：从失眠到抗抑郁的跨界

食欲素是大脑中一种促进觉醒的神经肽。阻断它，不仅可以治疗失眠，还可能对抑郁症有效。

Seltorexant是一种选择性OX2受体拮抗剂，目前已进入三期临床。它的独特优势在于：对伴有失眠症状的抑郁症患者可能特别有效。

一项为期26周的三期试验将seltorexant与喹硫平缓释片（一种常用于抑郁症辅助治疗的抗精神病药）进行了头对头比较。结果发现：

• 疗效相当：两者的抗抑郁应答率相似（57.4% vs 53.4%）。

• 代谢优势明显：seltorexant组平均体重增加仅0.5公斤，而喹硫平组增加了2.1公斤。seltorexant在胰岛素抵抗方面也显示出更有利的趋势。

• 耐受性更好：seltorexant组的不良事件更少，完成率更高。

对于那些既需要抗抑郁又担心体重增加的患者，seltorexant提供了一种有吸引力的新选择。

下一代谷氨酸能药物：绕过5-羟色胺的新通路

氯胺酮（艾司氯胺酮）证明了阻断谷氨酸系统可以产生快速抗抑郁效果，但其解离副作用和必须在诊所给药的要求限制了它的使用。新一代药物正在试图解决这些问题。

1. Osavampator（曾用名NBI-1065845/TAK-653）

Osavampator是一种AMPA受体正向变构调节剂。不同于阻断NMDA受体（如氯胺酮），它通过增强AMPA受体信号来发挥作用。二期SAVITRI研究已显示其在抗抑郁方面的潜力。目前，Neurocrine Biosciences已启动该药作为抗抑郁药辅助治疗的三期注册研究。

2. NV-5138

这是一种首创的口服化合物，通过作用于sestrin蛋白来激活mTORC1通路——这是氯胺酮在数小时内通过释放BDNF启动的细胞生长信号通路。如果成功，它可能在家就能实现类似氯胺酮的效果。

Sigma-1与右美沙芬组合：已上市的新选择

右美沙芬（常见止咳药成分）不仅能阻断NMDA受体，还能激活sigma-1受体。右美沙芬-安非他酮组合（AXS-05；商品名Auvelity）已在美国上市。在ASCEND试验中，中重度抑郁症患者服用该组合后，MADRS评分下降幅度显著优于单用安非他酮，缓解率也显著更高。

神经甾体、多靶点药物与抗炎方向

虽然神经甾体类激素药物备受关注，但其口服生物利用度低是一大障碍，多家公司正在探索新的递送方式。

Ansofaxine（托鲁地文拉法辛）是一种5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的三重再摄取抑制剂，目前已在中国获批用于抑郁症治疗。

此外，研究者还在关注NLRP3——一种驱动神经炎症的细胞内免疫信号复合物，在抑郁症中的潜在作用。

并非所有尝试都成功：kappa受体拮抗剂的挫折

科研之路并非一帆风顺。两种旨在缓解快感缺失的kappa-阿片受体拮抗剂——aticaprant和navacaprant——在晚期抑郁症试验中未能达到预期终点。不过，两种药物耐受性良好，开发者仍在探索其他应用方向。