肺癌骨转移消失，高龄肠癌梗阻逆转：个性化DC疫苗联合靶向/免疫，双案例重塑晚期抗癌格局

在中国，肺癌早已不是陌生的名词。根据GLOBOCAN 2020的统计数据，中国肺癌发病例数占全球的37.0%，相关死亡人数占全球的39.8%。2020年，中国肺癌新发病例约为81.6万例。这意味着，每5个中国癌症患者中，就有将近1个是肺癌患者。

更令人忧心的是，在肺癌的庞大阵营中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约80%～85%的份额，其中腺癌是最常见的组织学亚型。长期以来，放疗和化疗是这类患者的标准治疗方案。然而，这些疗法往往以“杀敌一千、自损八百”的非特异性方式抑制肿瘤，导致疗效不尽如人意。数据显示，NSCLC患者的五年生存率长期徘徊在15%～20%的低位。

图源摄图网（已获授权）

靶向治疗的出现，为携带特定基因突变的患者带来了曙光。但“道高一尺，魔高一丈”——耐药性几乎不可避免。以第三代EGFR靶向药奥希替尼为例，其中位无进展生存期约为18.9个月。换言之，大多数患者在用药不到两年后，就会面临耐药的困境。

那么，有没有一种方法，既能“精准打击”肿瘤细胞，又能调动人体自身的免疫系统形成“长效防御”？近年来，一种名为TSA-DC-CTL的个体化细胞免疫疗法，正在为这个难题提供全新的解题思路。

什么是TSA-DC-CTL？——一场“私人定制”的免疫战争

要理解TSA-DC-CTL，首先要认识人体免疫系统中的两支“特种部队”。

第一支是“侦察兵”——树突状细胞（DC） 。DC是目前已知功能最强的抗原呈递细胞。一个DC能够激活100～3000个T细胞，其效率是巨噬细胞和B细胞的100～1000倍。DC的任务是“捕获”敌人的信息（即肿瘤抗原），然后将其“呈递”给免疫系统的“主力部队”。

第二支是“杀手”——细胞毒性T淋巴细胞（CTL） 。CTL是免疫系统中专门负责识别并摧毁肿瘤细胞的“精确制导导弹”。

TSA-DC-CTL疗法的核心逻辑，可以用一句话概括：从患者体内找出肿瘤的“特征信息”（肿瘤特异性抗原，TSA），用这些信息“训练”患者的DC，再用训练好的DC去“武装”患者的CTL，最后将这支“特种部队”回输到患者体内，精准攻击肿瘤。

与传统免疫疗法不同，TSA-DC-CTL的“子弹”是肿瘤特异性抗原（TSA） ——这是只存在于肿瘤细胞、正常细胞没有的“独特标志”。因此，这种疗法能够做到精准识别肿瘤、避免误伤正常组织。

在具体操作中，医生首先从患者外周血中分离出单核细胞，在体外用细胞因子（如GM-CSF和IL-4）诱导其分化为DC，然后将鉴定出的TSA多肽“加载”到DC上，使其“记住”肿瘤的特征。与此同时，从患者体内分离T细胞，与加载了TSA的DC共同培养，激活并大量扩增肿瘤抗原特异性的CTL。经过约14～16天的体外培养，每次可回输约0.5～1 × 10¹⁰个CTL细胞，且细胞存活率需超过90%才能满足治疗要求。

典型病例：当46岁的生命遭遇IVb期肺腺癌

从骨痛到确诊——一个家庭的至暗时刻

2021年3月，一位46岁的女性开始感到骨痛。起初，她以为只是劳累所致。然而，症状不仅没有缓解，到了10月还出现了咯血。直到2022年1月，CT检查发现左肺有肿块，随后的PET-CT和病理活检最终给出了一个冰冷的诊断——IVb期左肺腺癌，伴有多发性骨转移和淋巴结转移。

更残酷的是，基因检测显示她存在EGFR基因19号外显子缺失突变（EGFR E746_A750del） ——这是一个驱动肿瘤生长的“加速器”。此时，她的Karnofsky功能状态评分（KPS）仅为60分。在临床上，KPS评分满分100分，低于70分的患者往往难以耐受常规化疗。她明显乏力、胸闷、呼吸困难，甚至无法完成日常活动。

面对这个困境，传统的化疗方案几乎被“判了死刑”。在与患者及家属充分沟通后，医疗团队决定采取一种全新的策略——TSA-DC-CTL免疫疗法联合第三代靶向药奥希替尼。

“侦察”敌情：从血液中找到肿瘤的“指纹”

治疗开始前，医生首先对患者进行了肿瘤特异性抗原肽检测。通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS），从患者血清中成功鉴定出4种肺源性肿瘤特异性抗原肽（分别命名为NS-12AP10、NS-17AP10、NS-19AP10和NS-30AP10）。这些抗原肽就像是肿瘤的“指纹”，为后续制备个性化的DC疫苗提供了精确的“靶标”。

治疗过程：一场“双管齐下”的攻坚战

2022年2月22日，患者开始每日口服奥希替尼（80mg/d）。三天后，TSA-DC-CTL治疗正式启动。

在接下来的几个月里，患者先后完成了两个疗程的TSA-DC-CTL治疗，期间持续服用奥希替尼。具体而言，她在第3天、第14～15天、第23～24天、第100～101天、第117天和第137～138天接受了DC疫苗注射；在第8～9天、第22～23天、第29～30天、第108～109天、第135～136天和第146～147天接受了TSA-DC-CTL静脉输注。

整个治疗过程中，患者未出现任何过敏反应或发热等不良反应，血液指标保持稳定。

疗效数据：从数字看希望

治疗前后的一系列检测数据，给出了令人振奋的答案。

（1）免疫功能显著恢复。患者的总淋巴细胞百分比——这是衡量人体免疫系统“战斗力”的核心指标——从治疗前的13.3% （远低于正常参考范围23.7%～37.1%）持续攀升。第一个疗程结束后达到28.9% 的峰值，第二个疗程结束后进一步升至33.0% ，完全恢复正常水平。

（2）循环肿瘤细胞（CTC）急剧下降。CTC是指从原发肿瘤脱落并进入外周血的肿瘤细胞，被视为肿瘤负荷的“实时晴雨表” 。治疗前，患者外周血中检测到18个CTC；第一个疗程结束后，这一数字骤降至仅剩1个。这背后，是肿瘤细胞被免疫系统精准识别和清除的有力证据。

（3）KPS评分大幅提高。经过两个疗程的治疗，患者的KPS评分从60分提升至80分。胸闷、气短、咳嗽、咳痰等症状显著缓解，背痛也有所减轻。这意味着患者从“需要他人照顾”恢复到“基本能够自理”的生活状态。

（4）影像学证实肿瘤显著缩小。治疗前的PET-CT显示，C4椎体、右侧第8肋骨、左侧髂骨、左侧髋臼和右侧股骨头存在多处异常代谢增高灶，最大SUV值高达9.2。完成两个疗程治疗后，这些部位的骨密度增加，未再观察到放射性示踪剂异常分布——换句话说，骨转移和淋巴结转移病灶基本消失，如图所示。

截图源自《springer》

胸部CT同样给出了直观的证据：左下肺前基底段的肿瘤，从治疗前的3.2 × 2.4 cm缩小至第一个疗程后的1.6 × 0.9 cm，再到第二个疗程后的1.0 × 0.9 cm。一个原本拳头大小的肿瘤，被“压缩”到了指甲盖大小。

截图源自《springer》

想寻求mRNA癌症疫苗、树突状细胞疫苗治疗或者其他国内外先进治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。

典型病例：90岁高龄晚期结肠癌患者的生命奇迹

如果说46岁的肺腺癌患者让我们看到了TSA-DC-CTL在中年患者中的潜力，那么下面这个病例则展示了这项技术在超高龄、基础条件极差的患者身上的可能性。

当90岁遇上晚期结肠癌

2018年2月，一位90岁高龄的女性因“脐周疼痛2月余、停止肛门排气排便4天”就诊。腹部增强CT提示回盲部癌伴梗阻。手术探查发现：腹腔内已有少量腹水，腹壁散在乳白色结节，升结肠近回盲部有一约5 cm × 5 cm × 2 cm的肿块，横结肠、结肠系膜、小肠系膜及小肠多处可见转移结节。

肿瘤已广泛转移，而患者已届90岁高龄，基础条件极差，根本无法耐受常规的化疗或放疗。她的KPS评分仅为40分——这意味着生活几乎完全依赖他人照料。

在这种情况下，医疗团队决定采用TSA-DC-CTL细胞免疫治疗联合PD-L1抗体的方案。这一决策的逻辑在于：PD-L1抗体能够“解除”肿瘤对免疫系统的“刹车”作用，而TSA-DC-CTL则提供了“精准制导”的免疫细胞——两者结合，理论上可以产生协同效应。

治疗后的惊人变化

术后4个月，患者开始接受治疗：4次TSA-DC细胞皮内多点注射、4次TSA-CTL细胞静脉滴注、2次TSA-CTL细胞腹腔注入、1次PD-L1抗体1200 mg静脉滴注。

治疗仅7天后（治疗中期），奇迹开始出现：

KPS评分从40分跃升至80分——从“完全依赖他人”到“基本能够自理”；

外周血循环肿瘤细胞从16个/3.2 mL降至7个/3.2 mL——肿瘤负荷显著下降；

肿瘤标志物CA125从224.4 u/mL降至155.5 u/mL——在结直肠癌中，CA125升高往往反映肿瘤的腹膜播散转移，其下降提示病情改善。

整个治疗过程中，未观察到与治疗直接相关的不良反应。

虽然患者在治疗后36天因突发血压和血氧饱和度下降（与治疗本身无关）而最终自动出院，但这一病例至少证明：即便是90岁超高龄、KPS评分仅40分的晚期癌症患者，TSA-DC-CTL联合免疫检查点抑制剂的治疗方案仍然是安全且有效的。

为什么联合治疗可能是“1+1>2”？

两个病例有一个共同特点：TSA-DC-CTL都不是“单打独斗” ——在肺癌病例中，它与奥希替尼联合；在结肠癌病例中，它与PD-L1抗体联合。种“联合治疗”的策略，并非简单的叠加，而是有着深刻的生物学逻辑。

靶向药与免疫疗法的“化学反应”

以奥希替尼为例。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼的核心作用是抑制EGFR信号通路，直接促使肿瘤细胞凋亡。然而，肿瘤细胞在凋亡过程中会释放大量的肿瘤抗原——这些抗原恰恰是TSA-DC-CTL免疫疗法所需要的“弹药”。

换句话说，奥希替尼“炸开了”肿瘤细胞，释放出抗原；TSA-DC-CTL则利用这些抗原训练免疫细胞，对残存的肿瘤细胞进行“清扫” 。前者解决“眼前之敌”，后者建立“长效防御”。

更重要的是，研究表明EGFR-TKIs能够改变肿瘤免疫微环境——减少免疫抑制性细胞因子的产生，增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润。这为免疫细胞“进入战场”创造了更有利的条件。

免疫细胞疗法与免疫检查点抑制剂的“协同作战”

在结肠癌病例中，TSA-DC-CTL与PD-L1抗体的组合则体现了另一层面的协同。PD-L1是肿瘤细胞用来“伪装”自己、逃避T细胞攻击的“隐身衣”。PD-L1抗体的作用就是撕掉这件“隐身衣” ，让T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。

而TSA-DC-CTL提供的是大量经过“特训”的、能够精准识别肿瘤的CTL。当“特训过的特种部队”遇到“被解除伪装的敌人”，杀伤效率自然成倍提升。

挑战与展望：个体化免疫治疗的“星辰大海”

尽管两个病例的结果令人鼓舞，但我们仍需清醒地认识到当前面临的挑战。

第一，个体化制备的复杂性。 TSA-DC-CTL疗法需要为每一位患者“量身定制”——从TSA肽的鉴定、DC的体外诱导扩增，到CTL的激活和大量培养，整个过程需要2～3周的时间，且对实验室条件和技术人员的要求极高。这限制了该疗法的大规模推广。

第二，费用问题。 个体化的细胞制备、质控和回输，意味着高昂的成本。如何让这项技术“飞入寻常百姓家”，是亟待解决的现实问题。

第三，疗效的个体差异。 虽然两个病例都取得了显著疗效，但单例研究的证据等级有限。不同患者的肿瘤免疫微环境、抗原表达谱、基础免疫状态各不相同，疗效必然存在差异。未来需要更大规模的临床试验来验证这一疗法的普适性。

第四，联合治疗的最佳时机和顺序。 是先给靶向药再给免疫细胞？还是同时进行？不同的时序安排可能产生截然不同的效果。这需要通过系统的临床研究来优化。

结语：从“不可能”到“可能”

46岁的IVb期肺腺癌患者，从KPS 60分恢复到80分，从18个CTC降至1个，从3.2 cm的肿瘤缩小到1.0 cm——这些数字背后，是一个生命被重新点燃的故事。

90岁的高龄结肠癌患者，从KPS 40分升至80分——这告诉我们，年龄本身不应该是放弃治疗的理由。

TSA-DC-CTL免疫疗法，作为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗手段，正在将“个体化精准免疫治疗”从理想变为现实。它不依赖于“一刀切”的标准方案，而是从每位患者的肿瘤中提取“情报”，训练患者自身的免疫系统去打一场“知己知彼”的战争。

当然，前方的路还很长。正如那篇结肠癌病例报告的作者在文末所言： “TSA-DC-CTL细胞免疫治疗联合PD-L1治疗本例高龄患者安全可行，能在一定程度上改善患者生活质量及部分生物学指标，但TSA-DC-CTL联合PD-L1抗体的安全性及近远期疗效有待进一步研究论证。”

但无论如何，当“精准打击”的靶向药遇上“特种部队”般的个体化免疫细胞，晚期癌症患者手中的牌，正在变得越来越多。而这，正是医学进步最动人的地方。

本文为无癌家园原创