收藏版 I AI数字病理作为关键工具，深入解析雄性小鼠模型中MASH和肝纤维化的进展与逆转! (权威重要论述)

AI digital pathology as a key tool providing in-depth understanding of the progression and regression of MASH and fibrosis in male mouse models

• Ashmita Saigal # 1, Desiree Abdurrachim # 2, Emily Tso 3, Christopher Hendra 2, Charlene Zhi Lin Ong 2, Sonya Kimball 4, Wendy Blumenschein 5, Yang Liu 6, Xueyuan Jiang 6, Arun J Sanyal 7, Asad Abu Bakar Ali 2, Saswata Talukdar 8

1. Cardiometabolic Diseases, Merck & Co., Inc., South San Francisco, CA, USA. Ashmita.Saigal@merck.com.

2. Quantitative Biosciences, MSD, Singapore, Singapore.

3. Cardiometabolic Diseases, Merck & Co., Inc., South San Francisco, CA, USA.

4. Non-clinical Drug Safety, Merck & Co., Inc, West Point, PA, USA.

5. Translational Medicine (Profiling and Expression), Merck & Co., Inc, South San Francisco, CA, USA.

6. Data, AI, and Genomic Sciences, Merck & Co., Inc, South San Francisco, CA, USA.

7. Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA, USA.

8. Cardiometabolic Diseases, Merck & Co., Inc., South San Francisco, CA, USA. Saswata.Talukdar@merck.com.

equally.

2026年7月22日，Merck & Co., Inc. / MSD Singapore 的Ashmita Saigal、Desiree Abdurrachim、Saswata Talukdar团队，联合 Virginia Commonwealth University School of Medicine 的Arun J. Sanyal等，在Nature Communications （中科院1区，IF=18.1）发表题为 “AI digital pathology as a key tool providing in-depth understanding of the progression and regression of MASH and fibrosis in male mouse models” 的研究论文。该文于2025年5月28日投稿。

该研究聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）及肝纤维化动物模型评价中的关键问题：传统病理评分容易受到观察者差异和半定量评分限制影响，难以充分捕捉肝小叶分区、脂肪变亚型、炎症聚集、胶原纤维形态及不同病理特征之间的空间共定位关系。研究者构建并应用了一套多模态人工智能数字病理（artificial intelligence digital pathology，AI-DP）管线，用于在雄性小鼠MASH/肝纤维化模型中进行分区定量和病理特征共定位分析。

研究共建立11种饮食诱导的雄性小鼠MASLD/MASH模型，并结合常规组织病理、血液生化、Bulk RNA测序、脂质组学和代谢组学进行初步评价。随后，研究者选取GAN-TA、GAN-TN、CDAHFD-TA、CDAHFD-TN以及老年CDAHFD-TA等模型进行AI-DP深入分析，并进一步用临床相关干预药物Semaglutide、Resmetirom和MK-4074验证AI-DP在药效评价中的应用价值。研究结果显示，AI-DP不仅可以区分微泡性脂肪变和大泡性脂肪变，还能识别脂肪变/纤维化、炎症/纤维化及肉芽肿/纤维化等空间共定位关系，从而为选择“fit-for-purpose”动物模型和优化MASH药物临床前研究设计提供更精细的病理依据。

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【摘要】

优化用于研究代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化的小鼠模型，对于理解疾病机制和评价治疗策略至关重要。本研究利用人工智能数字病理（AI-DP）管线，对饮食诱导的雄性小鼠MASH和肝纤维化模型进行表征。该管线可在肝脏微结构中开展分区分析，并对关键MASH病理特征进行空间共定位分析，从而提供超越标准组织学评价的信息。

模型表征包括整合组学分析、常规血液生化检测和传统组织病理学评价。AI-DP揭示了此前未被充分认识的MASH发生时间序列事件，强调炎症和代谢紊乱之间的相互作用在疾病进展中的重要性。研究还观察到肉芽肿具有不同的形态计量学特征，并且与纤维化存在相关性。

在临床验证药物的药效研究中，Semaglutide，即胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）；Resmetirom，即甲状腺激素受体β激动剂（thyroid hormone receptor beta agonist，THRβ agonist）；以及MK-4074，即乙酰辅酶A羧化酶抑制剂（acetyl-CoA carboxylase inhibitor，ACCi），在AI-DP分析中表现出对大泡性脂肪变、微泡性脂肪变和共定位纤维化的差异性影响。

总体而言，引入AI有助于识别适用于特定研究目的的疾病模型，优化治疗候选物测试，并促进稳健的临床前研究设计，从而推动更有效治疗策略的发展。

01

研究背景及科学问题

MASH的特征是脂肪在肝脏中积累所导致的炎症和肝损伤，尤其常见于肥胖、糖代谢受损等风险因素人群。这些因素与遗传易感性共同作用，最终可推动肝纤维化进展。MASH和肝纤维化的常规检测可借助超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学方法，但确诊仍依赖肝活检组织病理分析。然而，肝活检虽然仍被视为“金标准”，却因内在变异性而存在局限。

在组织活检评价中，不同观察者之间可能存在差异；NAFLD Activity Score（NAS）用于评估代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）和MASH，METAVIR用于评估肝纤维化，但这类传统等级评分并不总能充分代表疾病状态，也会削弱不同治疗候选物之间药效比较的稳健性。人工智能驱动的数字病理可在一定程度上弥补这些传统诊断和评价方法的不足。

除提高诊断准确性并提供连续性、定量化病理评分外，AI驱动方法还能识别人眼可能忽略的肝脏微结构细微变化。既往临床研究的事后分析提示，传统病理评分未能显示tropifexor的抗纤维化效应，但基于AI的评估可以通过分析脂肪变和气球样变附近纤维化减少情况，揭示其抗纤维化作用。类似地，AI-DP也帮助识别Resmetirom相关研究中F3患者为最佳应答人群，为后续临床试验人群设计提供依据。

由于MASH和肝纤维化具有多因素驱动特征，药物研发通常需要关注多条疾病进展通路。因此，选择能够模拟人类肝脏表现，包括脂肪变、炎症、气球样变和纤维化的相关小鼠疾病模型，对于获得机制认识和评价治疗候选物非常关键。常见模型包括饮食诱导模型，如西方饮食、高脂高胆固醇饮食、胆碱缺乏氨基酸限制饮食；毒素诱导模型，如四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）；以及药物诱导模型，如链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）。

本文重点比较两类常用模型：Gubra Amylin NASH（GAN）模型和胆碱缺乏氨基酸定义高脂饮食（choline-deficient amino acid-defined high-fat diet，CDAHFD）模型。GAN饮食含高脂、果糖和胆固醇，主要通过代谢负荷诱导脂质积累、氧化应激和免疫激活，继而导致肝细胞气球样变、慢性炎症、肝星状细胞激活和逐步纤维化，更接近人类由代谢紊乱驱动的MASH过程。相比之下，CDAHFD会快速损害脂质输出、磷脂/膜合成和线粒体功能，在数周内诱发氧化应激、肝细胞损伤和快速纤维化，但其缺少体重增加和胰岛素抵抗等系统性代谢特征，因此只能部分模拟人类MASH的代谢环境。

目前MASH动物模型越来越丰富，但仍缺乏一个系统框架来全面表征这些模型。本文因此开发并应用一种基于AI的多模态数字病理管线，用于定量分析肝脏微环境中脂肪变、炎症和纤维化的分区特征，并评估这些特征之间的空间共定位关系，特别是脂肪变及其亚型、炎症在纤维化进展中的作用。

02

重要发现及亮点

多模态AI数字病理管线的建立

研究者首先构建了一套多模态AI-DP管线，用于在苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，H&E）染色、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色以及未染色二次谐波生成/双光子激发荧光（second harmonic generation / two-photon excited fluorescence，SHG/TPEF）图像中，自动检测并定量分析分区性脂肪变、炎症和纤维化。

该管线可识别中央静脉（central vein，CV）和门管区（portal tract，PT），从而划分肝脏分区或小叶结构；还可评估微泡性脂肪变、大泡性脂肪变、脂滴大小与分布、炎症细胞密度/聚集、肉芽肿结构，以及聚集型和分布型纤维化等亚特征。为解析脂肪变和炎症对纤维化发展的贡献，该管线还包含图像配准模块，可对不同图像类型中的特征进行共定位分析，例如脂肪变/纤维化共定位、炎症/纤维化共定位。

图1：用于表征小鼠MASH模型并在干预研究中验证的整合多模态分析管线。整合组学分析包括常规组织病理学、血液生化、Bulk RNA测序、脂质组学和代谢组学。基于AI的多模态数字病理管线包括：在H&E图像上检测CV和PT作为肝脏分区标志；在H&E和SHG/TPEF图像上检测并定量脂肪变；在H&E和IHC图像上检测炎症；在SHG/TPEF图像上检测纤维化；并通过下游图像配准模块开展特征共定位分析。

常规组织病理和组学分析提示环境温度影响MASLD/MASH进展

研究者首先利用传统组织病理学、血液生化和组学方法，对不同饮食诱导模型进行初步评价。组织病理学作为体内研究的主要读出指标显示，在标准环境温度（thermo-ambient，TA）下，不同动物模型在相关时间点均出现较高脂肪变评分，炎症和气球样变程度大体相近。纤维化方面，野生型CDAHFD模型负担最高，其次为GAN饮食ob/ob小鼠以及GAN饮食联合低剂量CCl4处理的野生型小鼠。GAN饮食野生型小鼠和FDSW饮食野生型小鼠的纤维化水平相近，约为CDAHFD野生型小鼠的1/3至1/4。

与既往报道一致，热中性环境（thermoneutral，TN）饲养会加重疾病进展和整体疾病负担。Bulk RNA测序结果也支持这一观察：GAN饮食在TN条件下诱导的转录变化更明显，并随时间进展而加重。富集分析显示，TA条件下富集心脏肥大、脂肪酸降解和炎症性肠病等特征；而TN条件下则特异性富集2型糖尿病、炎症小体活性和脂肪酸延长等与MASH发病密切相关的代谢特征。

在GAN模型中，TN饲养小鼠仅4周即可达到3级脂肪变，而TA饲养小鼠需要8周；GAN饮食16周时，TN小鼠100%达到最高脂肪变评分，而TA小鼠到28周才达到这一水平。脂质组学显示，GAN饮食上调短链、高饱和三酰甘油（triacylglycerol，TAG），并下调长链、低饱和TAG，尤其在TN条件下更明显，这与脂肪生成增强相一致。CDAHFD模型在TN条件下4周内即可达到最大NAS评分8分，提示该模型进展更为迅速。

AI-DP揭示不同MASH模型中脂肪变的时间和空间定位

AI-DP可区分大泡性脂肪变和微泡性脂肪变，并在肝脏分区微结构中提供连续性评分，这不同于NASH-CRN框架下传统组织病理学对全肝脂肪变进行等级化、半定量分类评分的方法。研究者利用H&E染色图像定性展示脂肪变负担，并评估GAN和CDAHFD两类模型相对于健康瘦小鼠的时间进展。

在GAN模型中，TN条件下脂肪变进展明显加速。TN饲养4周时即可观察到大泡性脂肪变，而TA条件下此时尚不明显。TN条件下微泡性脂肪变在第12周达到平台期，而大泡性脂肪变仍持续升高，提示脂肪变发展存在时间序列：微泡性脂肪变先趋于稳定，而大泡性脂肪变继续增加。该过程可能与脂滴融合、脂滴之间中性脂质扩散，或脂滴表面直接脂质合成有关。

在CDAHFD模型中，TN条件下第4周微泡性脂肪变急剧增加，随后从第6周开始快速下降，同时大泡性脂肪变上升并在第4周达到平台。相比之下，TA条件下大泡性脂肪变进展延迟，并在第8周达到饱和。老年CDAHFD小鼠在TA条件下疾病进展更重，饮食第2周即出现大泡性脂肪变饱和，并且脂滴面积和大小更早增大。总体来看，CDAHFD模型中的脂滴面积和大小均高于GAN模型，提示其脂毒性负担更重。

图2：使用AI-DP进行脂肪变定量。（A）不同动物模型的代表性H&E图像，显示围绕CV（左侧面板）和PT（右侧面板）的微泡性脂肪变和大泡性脂肪变发展；黄色比例尺表示100 µm。（B–F）基于SHG对TA和TN条件下不同小鼠（C57BL/6J）模型的大泡性脂肪变面积和微泡性脂肪变面积进行定量。（G）基于SHG的脂肪变参数热图，各参数在每个分区内分别归一化。（H–L）基于H&E的不同动物模型脂滴分布，直径以每1 µm分箱，y轴采用3点滑动平均；实线颜色表示均值，阴影表示置信区间。柱状图数据以均值±SD表示；B：GAN每个时间点N=5–6，Chow N=4；C：GAN每个时间点N=6–7，Chow N=4；D：CDAHFD每个时间点N=10，Chow N=10；E：CDAHFD N=10，Chow每个时间点N=3；F：CDAHFD每个时间点N=7–10，Chow每个时间点N=9–10。统计学显著性采用单因素ANOVA和Bonferroni事后分析，仅显示MASH饮食组内比较；柱上方符号（*）表示总脂肪变，即全肝总体比较，柱内符号表示对应分区比较（^：与饮食组第一个时间点比较；$：与第二个时间点比较；#：与第三个时间点比较；&：与第四个时间点比较），符号数量表示显著性水平。年龄：GAN饮食（TA/TN）和CDAHFD（TN）开始时7周龄；CDAHFD（TA）开始时8周龄；CDAHFD（TA，老年）开始时77周龄。

AI-DP实现炎症细胞和炎症簇的定量分析

研究者进一步开发深度学习模型用于检测炎症细胞。该模型的ROC AUC和PR AUC分别达到0.92和0.93，可在正常肝细胞区域和脂肪变区域中可靠识别炎症细胞，并能够定量炎症细胞簇，这与病理医生用于评估小叶炎症的炎症灶评价相似。AI-DP得到的炎症细胞密度、炎症细胞簇以及多重免疫荧光检测结果均与病理医生炎症评分高度相关。

在CDAHFD模型中，AI-DP显示年轻和老年小鼠在饮食8周后多个分区炎症负担线性增加。TN条件下这一反应更明显，炎症细胞簇在第4周即可显著升高。相比之下，GAN模型在早期时间点变异更大，整体时间响应不如CDAHFD模型剧烈。GAN模型中，在TN条件下，将PS和CV区域合并分析时炎症相对于Chow组升高，而TA条件下未观察到同样变化，这与环境温度对疾病进展的差异性影响一致。

图3：使用AI-DP进行炎症定量。（A）单个炎症细胞检测示意图；（B）两个炎症细胞簇示例；属于同一细胞簇的细胞在（C）中用相同颜色的交叉标记表示。（D–H）不同小鼠（C57BL/6J）模型中炎症细胞簇的定量。数据以均值±SD表示；D–E：GAN每个时间点N=7–8，Chow N=8；F：CDAHFD每个时间点N=10，Chow N=10；G：CDAHFD每个时间点N=10，Chow TA每个时间点N=3；H：CDAHFD每个时间点N=7–10，Chow每个时间点N=9。统计学显著性采用单因素ANOVA和Bonferroni事后分析，在每个分区内及MASH饮食组内进行多重比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。年龄：GAN饮食（TA/TN）和CDAHFD（TN）开始时7周龄；CDAHFD（TA）开始时8周龄；CDAHFD（TA，老年）开始时77周龄。

AI-DP揭示不同MASH模型中纤维化的时空演进

AI-DP可利用未染色切片中的SHG/TPEF显微成像，对不同肝脏分区中的纤维化特征进行分析。结果显示，不同小鼠模型中纤维化和疾病进展模式并不相同。GAN饮食TA条件下，小鼠中央静脉周围，即Zone 3区域，纤维化在23周前显著降低；但到第32周，窦周间隙，即Zone 2区域，纤维化显著增加。与之相比，TN条件下疾病进展更快，到第23周Zone 2区域纤维化已显著升高。

CDAHFD模型则显示更明显纤维化，尤其是Zone 2区域。无论住房温度和动物年龄如何，CDAHFD模型在12周内均表现出较强纤维化。门管区周围，即Zone 1区域的晚期纤维化进一步提示该模型病变严重。热图结果显示，晚期纤维化主要出现在TA条件下的CDAHFD模型，以及TN条件下的GAN和CDAHFD模型。特别是GAN-TN在23周后、CDAHFD-TN在8周后表现更明显。Zone 1纤维化表现为细胶原纤维及其聚集增加，这类变化常规组织病理学可能难以检测，从而限制分析敏感性。

图4：使用AI-DP进行纤维化定量。（A、B）代表性SHG/TPEF图像。（C–G）基于SHG图像，在不同小鼠（C57BL/6J）模型的CV、PS、PT区域中定量纤维化：（C、D）GAN饮食，（E、F）CDAHFD，或（G）老年CDAHFD；其中TA条件对应C、E、G，TN条件对应D、F。（H）纤维化参数热图，各参数在每个分区内分别归一化。数据以均值±SD表示；C：GAN每个时间点N=5–6，Chow N=4；D：CDAHFD每个时间点N=6–7，Chow TN每个时间点N=4；E：CDAHFD和Chow每个时间点N=10；F：CDAHFD每个时间点N=10，Chow每个时间点N=3；G：CDAHFD每个时间点N=7–10，Chow每个时间点N=9。统计学显著性采用单因素ANOVA和Bonferroni事后分析，仅显示MASH饮食组内比较；柱上方符号（*）表示总柱，即全肝总体比较，柱内符号表示对应分区比较（^：与饮食组第一个时间点比较；$：与第二个时间点比较；#：与第三个时间点比较；&：与第四个时间点比较），符号数量表示显著性水平：1个符号P<0.05，2个符号P<0.01，3个符号P<0.001。白色比例尺表示150 µm。年龄：GAN饮食（TA/TN）和CDAHFD（TN）开始时7周龄；CDAHFD（TA）开始时8周龄；CDAHFD（TA，老年）开始时77周龄。

AI-DP空间共定位分析揭示脂肪变、炎症和纤维化之间的机制联系

为判断MASH模型中的肝纤维化发展是否受代谢因素驱动，研究者利用SHG/TPEF图像定量分析脂肪变与纤维化的共定位情况。结果显示，不同小鼠模型中脂肪变共定位纤维化均显著增加。在GAN-TA模型中，脂肪变相关纤维化到第32周明显升高；而GAN-TN模型在第23周即出现显著增加，且第32周时纤维化水平高于GAN-TA模型。CDAHFD模型中，脂肪变相关纤维化在第8周显著增加，且不受住房温度明显影响。

进一步区分微泡性脂肪变和大泡性脂肪变后，研究发现，在GAN模型中，与微泡性和大泡性脂肪变共定位的纤维化均随时间增加，并且TN条件下更快、更严重；其中，与大泡性脂肪变共定位的纤维化程度高于微泡性脂肪变。CDAHFD模型同样显示，与大泡性脂肪变共定位的纤维化随时间增加更明显，提示大泡性脂肪变可能是该模型中纤维化的重要驱动因素。

研究者还通过配准H&E图像和SHG/TPEF图像，分析胶原纤维周围的炎症细胞环境。结果显示，在CDAHFD饮食小鼠中，炎症共定位纤维化在第8周显著增加；TN条件下这一反应更明显。尽管CDAHFD模型总体纤维化发展在不同温度条件下较为相似，但这些数据提示，在TN条件下，炎症可能是推动纤维化的重要因素。

图5：使用AI-DP进行共定位分析。（A）具有纤维化的代表性SHG/TPEF图像；（B）检测脂肪变共定位纤维化（白色）和非共定位纤维化（绿色）。（C–G）在热环境温度（TA）和热中性（TN）条件下，不同小鼠（C57BL/6J）模型中脂肪变共定位纤维化和非共定位纤维化的定量。（H–L）不同动物模型中与微泡性脂肪变共定位的纤维化定量；（M–Q）不同动物模型中与大泡性脂肪变共定位的纤维化定量。（R）使用H&E和SHG图像组合定量炎症/纤维化共定位的分析方法；绿色表示纤维化，红色表示炎症，黄色表示炎症共定位纤维化。（S–U）炎症共定位纤维化定量，分别对应（S）TA条件下CDAHFD、（T）TN条件下CDAHFD、（U）TA条件下老年CDAHFD。数据以均值±SD表示；C、H、M：GAN每个时间点N=5–6，Chow N=4；D、I、N：CDAHFD每个时间点N=6–7，Chow TN每个时间点N=4；E、J、O、S：CDAHFD和Chow每个时间点N=10；F、K、P、T：CDAHFD每个时间点N=10，Chow每个时间点N=3；G、L、Q、U：CDAHFD每个时间点N=7–10，Chow每个时间点N=9–10。统计学显著性采用单因素ANOVA和Bonferroni事后分析，仅显示MASH饮食组内比较；柱上方符号（*）表示完整柱，即全肝总体比较，柱内符号表示对应参数比较（^：与第一个时间点比较；$：与第二个时间点比较；#：与第三个时间点比较；&：与饮食组第四个时间点比较），符号数量表示显著性水平：1个符号P<0.05，2个符号P<0.01，3个符号P<0.001。年龄：GAN饮食（TA/TN）和CDAHFD（TN）开始时7周龄；CDAHFD（TA）开始时8周龄；CDAHFD（TA，老年）开始时77周龄。

AI-DP评价CDAHFD和GAN模型中的色素性肉芽肿与脂肪肉芽肿

研究者在使用SHG/TPEF对CDAHFD小鼠未染色肝组织切片成像时，发现微小自发荧光斑点。进一步H&E染色和Masson三色（Masson’s trichrome，MT）染色显示，这些自发荧光斑点对应肉芽肿病灶中的泡沫细胞，并经巨噬细胞面板4重免疫荧光确认。AI定量的色素性肉芽肿面积与病理医生对泡沫细胞的评分高度相关。

AI-DP时间序列分析显示，CDAHFD模型中色素性肉芽肿病灶面积随时间增加。年龄和住房条件均会影响肉芽肿增长：第8周时，老年小鼠病灶面积高于年轻小鼠，TN条件下病灶面积高于TA条件。色素性肉芽肿在第4周后开始与炎症相关，并与肝纤维化高度相关，这也得到色素性肉芽肿与纤维化共定位分析支持。

在GAN模型中，肉芽肿样病灶即脂肪肉芽肿，在形态上与CDAHFD模型不同。脂肪肉芽肿表现为脂肪变肝细胞或脂滴被单核细胞和巨噬细胞包围，形成类似“冠状结构”的形态。定量结果显示，脂肪肉芽肿整体随时间增加，但变异较大，尤其在后期时间点更明显，可能反映GAN模型纤维化负担较低，以及脂肪肉芽肿与色素性肉芽肿在生物学上与纤维化关系不同。

图6：使用AI-DP评价色素性肉芽肿和脂肪肉芽肿。（A）CDAHFD小鼠（C57BL/6J）模型的代表性SHG/TPEF图像，其中可观察到来自色素性肉芽肿，即泡沫状色素负载细胞的自发荧光。（A）中白框区域的放大图分别显示为（B）SHG/TPEF、（C）H&E和（D）MT。（E）巨噬细胞面板的多重免疫荧光，即CD44、CD68、CD11b、F4/80，并结合同一切片上的H&E，进一步显示色素性肉芽肿中存在巨噬细胞。经典冠状结构提示脂肪肉芽肿，也可在（C、D）中观察到，黄色箭头所示。（F–H）CDAHFD模型中色素性肉芽肿面积定量。（I）不同巨噬细胞对色素性肉芽肿的贡献。（J）使用H&E和SHG组合定量色素性肉芽肿/纤维化共定位。（K–M）不同动物模型中色素性肉芽肿共定位纤维化的定量。（N、O）GAN模型中的经典脂肪肉芽肿，分别显示于（N）H&E和（O）F4/80，二者并非同一切片。（P）脂肪肉芽肿定量方法。（Q、R）GAN模型中脂肪肉芽肿定量。除另有说明外，图像中的白色比例尺表示50 µm。数据以均值±SD表示；F、K：CDAHFD每个时间点N=10，Chow每个时间点N=10；G、L：CDAHFD每个时间点N=10，Chow每个时间点N=3；H、M：CDAHFD每个时间点N=7–10，Chow每个时间点N=9–10；I：每个时间点N=8；Q–R：GAN每个时间点N=7–8，Chow每个时间点N=8。多重免疫荧光数据：每个时间点N=8。统计学显著性采用单因素ANOVA和Bonferroni事后分析，仅显示MASH饮食组内比较；显著性水平：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。年龄：GAN饮食（TA/TN）和CDAHFD（TN）开始时7周龄；CDAHFD（TA）开始时8周龄；CDAHFD（TA，老年）开始时77周龄。

临床相关干预药物验证AI-DP的药效评价能力

为验证AI-DP检测体系，研究者进一步评估多条临床相关通路。Semaglutide作为GLP-1受体激动剂，可有效降低肝脏脂毒性负担并改善MASH缓解，表现为NAS、脂肪变、炎症和气球样变评分改善。AI-DP显示，Semaglutide显著降低大泡性脂肪变，但未显著降低不同分区中的总纤维化。将总纤维化进一步拆分为脂肪变共定位区域和非共定位区域后发现，Semaglutide可降低脂肪变共定位纤维化，这主要归因于与大泡性脂肪变共定位纤维化的减少，而非微泡性脂肪变。

Resmetirom是一种肝脏靶向甲状腺激素受体β激动剂，也可显著降低脂肪变和循环脂质水平。AI-DP进一步显示，Resmetirom使大泡性脂肪变约降低3倍，使微泡性脂肪变降低3.0至3.6倍。尽管Resmetirom对总纤维化没有显著影响，但将总纤维化拆分为脂肪变共定位和非共定位区域后发现，其主要使邻近脂肪变区域的纤维化降低2.4倍，且对大泡性和微泡性脂肪变相关纤维化均有效。

MK-4074是一种肝脏特异性乙酰辅酶A羧化酶1/2抑制剂（ACC1/ACC2 inhibitor，ACCi），可阻断丙二酰辅酶A介导的脂肪酸合成，从而减少肝脏脂肪变。ACCi处理显著降低大泡性脂肪变，同时增加PS区域微泡性脂肪变，提示大泡性脂肪变可能发生分解。AI-DP结果与传统组织病理及既往报道一致。不过，在CDAHFD模型中，ACCi未显示降低纤维化、脂肪变共定位纤维化或微泡/大泡性脂肪变共定位纤维化的效果。研究者认为，这可能与评估时间点不适合观察稳健纤维化变化有关；从机制上看，ACC抑制可能更适用于疾病较早阶段。

图7：使用AI-DP理解临床相关干预对组织学特征的影响。Semaglutide（A–H）、Resmetirom（I–P）和ACCi（Q–X）分别对以下指标的影响：（A、I、Q）大泡性脂肪变；（B、J、R）微泡性脂肪变；（C、K、S）炎症；（D、L、T）纤维化；（E、M、U）脂肪变共定位纤维化；（F、N、V）微泡性脂肪变共定位纤维化；（G、O、W）大泡性脂肪变共定位纤维化；以及（H、P、X）非共定位纤维化。数据以均值±SD表示；A–H：±Sema，n=8，GAN饮食C57BL/6J小鼠，饮食开始时7周龄；I、J、L、M–P：未处理组（−）N=7，Resm=8；K：±Resm，每个时间点N=7，GAN饮食C57BL/6J小鼠，饮食开始时7周龄；Q–R、T–X：未处理组（−）N=10，ACCi=11；S：未处理组（−）N=9，ACCi=11，CDAHFD饮食C57BL/6N小鼠，饮食开始时9–12周龄。统计方法：A–D、I–L、Q–T在每个分区内采用未校正Fisher’s LSD比较；E–H、M–P、U–X采用双侧Student’s t检验。统计学显著性水平：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

【贡献】★★★★★

本研究表明，AI驱动的数字病理可通过提高诊断精度和分析效率，增强MASH研究中对脂肪变和纤维化的及时监测能力，并帮助研究者选择适用于特定研究目的的小鼠模型，用于机制探索和治疗测试。整体而言，这些进展提示AI有望加速MASH及肝纤维化转化研究；在经过适当人类样本验证后，也可能为肝病临床决策提供信息支持，最终目标是改善患者结局。

同时，作者也指出，将AI-DP整合进MASH小鼠研究仍存在局限。小样本队列可能在不同模型病理分布发生变化时导致过拟合或假阳性检测；阈值选择及真假阳性之间的权衡依赖验证集，因此需要严谨的数据集整理、开发集与目标模型分布之间的一致性，以及在不同样本中持续微调。此外，虽然AI能够可靠检测关键组织学标志物，但生物标志物选择仍然直接影响临床转化价值，因此结果解释仍需谨慎，并应通过正交方法验证。未来研究还应纳入雌雄两性数据，以扩展研究发现的适用范围。

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✍ 概述

《Die Pharmazie》创刊于1946年，是一份国际性、同行评审、开放获取的药学科学期刊，涵盖药学的所有领域，包括药物化学、药理学、药剂学、药物分析和临床药学。该期刊服务于全球药学科学领域的读者群体，包括药学科学家、临床药剂师、药物开发研究人员、医疗专业人员和药学教育者。Pharmazie欢迎原创研究文章、综述、简短通讯、来信及其他类型的投稿。

☑ISSN编号

印刷版ISSN：0031-7144

电子ISSN：3053-691X

☑影响因子

出版频率：每年12期

当前影响因子：0.7（2025年）

五年影响因子：1.3

JCR类别排名：药理学与药学Q4/化学Q4，医学/化学Q4，多学科

☑期刊历史

1946年，《Die Pharmazie》发行了德语首期。

1965年，《药房》已被PubMed（MEDLINE）收录。

1972年，《药剂》开始以德语和英语双语出版。

1995年，《Die Pharmazie》被科学引文索引扩展（SCIE）收录。

1997年，Die Pharmazie首次获得0.504影响因子。

2014年，《Die Pharmazie》开始以英文出版。

2020年，《Die Pharmazie》在知识共享署名（CC BY）许可下成为完全开放获取的电子期刊。

2026年，IMR出版社开始出版《Die Pharmazie》（自第81卷第1期），该书将继续以知识共享署名（CC BY）许可开放获取方式提供。

官网：

https://www.imrpress.com/journal/Pharmazie