自然·生物技术：AI介观显微镜解锁针灸抗炎免疫机制

导语

活体显微成像长期面临“看得广”与“看得清”的矛盾：大视野有助于追踪细胞群体，却难以分辨亚细胞结构；高分辨率能够呈现细胞内部细节，又往往只能覆盖很小的区域。2026年7月发表于 Nature Biotechnology 的一项研究推出高数值孔径共聚焦体积介观显微镜RUSH3D-HR，将自主设计的“昆仑”物镜、扫描光场成像与人工智能重建相结合，在毫米级横向视野内实现亚细胞分辨率和高速长时程成像。研究团队利用该系统追踪小鼠伤口愈合、急性肝损伤和脾脏炎症中的免疫细胞动态，并观察到电针足三里后炎症相关中性粒细胞群聚明显减少，为研究外周电刺激的免疫调节效应提供了直接的活体影像证据。

关键词：介观活体成像，高数值孔径物镜（high-NA objective lens），共聚焦扫描光场，计算成像，深度学习重建，迁移体，中性粒细胞群聚，电针免疫调控

王璇丨作者

赵思怡丨审校

论文题目：High numerical aperture confocal volumetric mesoscope reveals mesoscale subcellular dynamics in vivo 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-026-03231-z 发表时间：2026年7月15日 论文来源：Nature Biotechnology

从“看得广”到“看得清”：

RUSH3D-HR如何实现跨尺度活体成像

理解生命活动，不仅要看清单个细胞内部发生了什么，还要知道大量细胞如何在组织中迁移、聚集和相互作用。以炎症反应为例，研究者既需要追踪成千上万个免疫细胞在毫米尺度组织中的集体行为，也需要分辨单个细胞的形态和亚细胞结构变化。只有把这两个尺度联系起来，才能较为完整地理解免疫反应如何发生和演变。

但在传统显微成像中，“看得广”和“看得清”通常难以兼得。高数值孔径（numerical aperture，NA）物镜能够捕捉更多光线，分辨细胞内部更精细的结构，但成像范围和景深通常较小，也更难兼顾高速、长时间的活体观测。介观显微镜可以将视野扩大到毫米尺度，同时追踪大规模细胞群体，却往往只能达到细胞级分辨率，难以进一步看清细胞器。这一矛盾使得许多跨尺度的生命现象，如免疫细胞的群体协同与胞内细胞器互作，始终难以在活体状态下被同步观测。

图1. RUSH3D-HR 完整系统光学布局图。

针对这一现状，研究团队推出高NA共聚焦体积介观显微镜RUSH3D-HR，采用硬件物镜创新+光场共聚焦架构+端到端AI计算流水线三位一体的协同设计思路：物镜扩大高分辨率成像的范围，扫描光场技术快速记录三维信息，计算方法则负责校正图像并重建细胞结构。

通过这些技术的协同，RUSH3D-HR可以在毫米级视野内保持亚细胞分辨率，并以每秒5个三维体积的速度进行长时间活体成像。研究者因此能够在追踪数千个细胞集体活动的同时，观察其中的亚细胞变化，为研究免疫反应和疾病进程提供了新的跨尺度观测工具。

多种活体模型验证：

从免疫细胞迁移到电针干预

完成光学性能测试后，研究团队将RUSH3D-HR应用于三种小鼠模型，分别观察皮肤伤口愈合、急性肝损伤和脾脏炎症中的免疫反应，并依托全新发现的介观生物标志物，完成了足三里（ST36）电针全身抗炎效应的活体可视化验证。这些实验既检验了系统长时间、大范围追踪细胞活动的能力，也展示了它捕捉短暂、稀有生命现象的优势。

图2. 小鼠皮肤伤口愈合中中性粒细胞长距离集体迁移的长时程追踪。

在皮肤损伤模型中，研究团队连续成像超过10小时，获得了近2万条持续10分钟以上的中性粒细胞运动轨迹。结果显示，大量中性粒细胞会向直径0.8毫米的伤口定向迁移，并沿真皮脂肪组织之间的空隙形成网状路线；部分细胞还会在抵达伤口前停下并聚集。这些动态说明，伤口愈合并非单个免疫细胞的独立行动，而是大量细胞在组织环境中共同参与的过程。

在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤模型中，研究团队进一步观察了“迁移体”的形成。迁移体是细胞移动过程中在其尾部纤维上形成的囊泡结构，可能参与细胞间的信息传递。由于这类事件出现的位置和时间并不固定，传统显微镜往往需要重复多次实验才能捕捉。RUSH3D-HR覆盖范围更大，可以在一次实验中同时记录更多迁移体的形成及其与免疫细胞的相互作用。结果显示，在50分钟的观测期内，肝损伤小鼠产生的迁移体数量约为对照组的6倍，中性粒细胞的迁移速度也明显加快。

更重要的发现来自脂多糖（LPS）诱导的脾脏炎症模型。脾脏作为机体核心免疫器官，内部中性粒细胞密度高、运动速度快，传统设备难以在器官尺度同步分辨单细胞动态。RUSH3D-HR单次成像可持续追踪6000粒以上中性粒细胞长达5小时，首次在活体脾脏中观测到中性粒细胞瞬态群聚（swarming）行为：炎症刺激下，数百粒中性粒细胞会在20–180分钟内向局部定向聚拢形成致密团簇，随后逐步消散，这类集群事件的数量在炎症小鼠体内较健康小鼠提升近10倍。研究团队据此提出，中性粒细胞群聚有望成为一种可动态观察的介观炎症指标，用于反映活体器官中的炎症状态。

图3. 小鼠脾脏炎症中中性粒细胞的大规模瞬态群聚行为。

这一实验兼具双重价值，方法学层面，中性粒细胞瞬态群聚可作为活体原位、动态可量化的炎症标志物，无需处死动物即可实时评估抗炎干预的起效强度与时程，为免疫药物、中医外治法的活体药效评价建立了新范式。应用层面，研究为电针足三里的远端免疫调控机制提供了直接的活体影像证据，明确了电刺激而非单纯物理针刺是介导全身抗炎效应的核心条件，填补了针灸免疫调控领域跨尺度动态观测的空白。

从成像工具到多学科研究平台

RUSH3D-HR将自主设计的光学硬件、共聚焦扫描光场和人工智能重建管线整合在同一系统中，在毫米级横向视野内实现了亚细胞分辨率、高速三维采集与长时间低光毒性成像。它的意义不仅是提高了显微镜的单项性能，更在于让研究者能够在活体中同时观察大规模细胞群体行为和局部亚细胞动态。

皮肤损伤、急性肝衰竭和脾脏炎症实验表明，这套系统尤其适合捕捉发生位置不固定、持续时间短且难以重复观察的生命现象。研究团队还利用中性粒细胞群聚这一候选介观炎症指标，记录了电针足三里后远端免疫器官中的细胞动态变化，为评价外周干预的抗炎效应提供了新的观察方法。

目前，RUSH3D-HR的成像深度仍受组织散射和单光子激发限制，并且需要荧光标记、麻醉和手术暴露组织。中性粒细胞群聚能否成为适用于不同疾病和器官的炎症指标，也有待更多实验验证。但作为一种跨尺度活体成像工具，它有望应用于免疫反应、肿瘤转移、神经系统疾病和药物评价等研究，并为解析不同层级生命活动之间的联系提供更丰富的动态数据。

免疫复杂性读书会

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由秦健勇、敖平、雷锦志、张晓实及秦晓玉共同发起，试图基于新生物学2009白皮书从多个维度——物理、数学、AI、临床——实现对免疫现象的迭代理解。

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