JACS | 北京生命科学研究所齐湘兵实验室开发氨基酸脱胺不对称自由基C(sp3)−C(sp3)偶联方法

导读

氨基酸是一类来源广泛、结构多样且手性信息丰富的合成砌块，不仅是药物分子和生物活性分子的重要结构单元，也被广泛用作手性原料参与复杂手性分子的构建。利用氨基酸衍生物实现不对称脱胺C(sp3)−C(sp3)交叉偶联，精准构建具有挑战性的手性烷基中心，具有重要的研究价值。本研究开发了一种可见光促进的镍催化烷基锆试剂与氨基酸衍生Katritzky盐的不对称自由基偶联方法，高效、高立体选择性地合成了一系列具有重要应用价值的手性烷基化合物。该方法反应条件温和，具有优异的官能团兼容性，可用于复杂生物活性分子的后期官能团化修饰，同时为具有微小结构差异烷基取代的手性分子提供极具吸引力的合成策略。该反应利用烷基锆试剂独特的光化学反应活性，在无需外加光敏剂的条件下，通过镍催化自由基交叉偶联过程，实现了氨基酸衍生自由基与烷基锆试剂产生的烷基自由基之间的对映选择性偶联。

近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院齐湘兵课题组在美国化学会旗下旗舰期刊《Journal of the American Chemical Society》在线发表了题为“Enantioselective Deaminative Cross-Coupling of Amino Acid Derivatives with Alkylzirconocenes”的研究工作。

富含C(sp3)杂化的手性分子广泛存在于药物、天然产物和功能材料中，其较高的三维结构和饱和度通常能够赋予分子更优异的理化性质和药代动力学特性。因此，发展高效、精准的不对称合成方法，实现复杂手性碳中心的构建，一直是现代有机合成领域的重要研究方向。传统的不对称C(sp3)−C(sp3)交叉偶联反应为构建此类结构提供了重要策略，但烷基亲电试剂通常存在氧化加成困难以及还原消除缓慢等问题。同时，脂肪族C(sp3)有机金属中间体具有较高的构象柔性和空间位阻，使得精准立体控制极具挑战。近年来，自由基偶联策略的发展为C(sp3)−C(sp3)键的构建提供了新的可能。利用高反应活性的开壳层烷基自由基，可以突破传统双电子反应模式的限制，并拓展可用于偶联反应的底物范围。氨基酸因其结构多样、来源广泛，是理想的烷基自由基前体。将氨基酸转化为Katritzky盐，为自由基生成提供了有效途径。该化合物具有优异的单电子还原活性(E1/2 ~ −0.9 V vs. SCE)，能够在温和条件下实现C−N键活化并生成烷基自由基。然而，受到高活性自由基中间体难以实现精准立体控制的挑战，此类脱胺自由基型不对称转化仍然发展有限。

齐湘兵团队长期致力于烷基锆参与的自由基偶联化学研究（Chem, 2020, 675; JACS, 2020, 11506; Chem, 2023, 2222; JACS, 2024, 27070），为氨基酸衍生Katritzky盐的不对称脱胺偶联提供了新的设计思路。烷基锆试剂具有优异的官能团耐受性、独特的光反应活性以及通过“链行走”实现远程C−H键官能化等优点，已经成为新型自由基偶联反应的重要突破。在可见光照射下，ClCp2Zr−C键发生均裂，生成烷基自由基和具有单电子还原性的Cp2Zr(III)Cl物种(Ered ~ −1.70 V vs. SCE)，从而能在无外加光敏剂或还原剂的情况下维持体系催化循环。基于Katritzky盐和Cp2Zr(III)Cl之间互补的氧化还原性质，本研究开发了一种可见光促进、镍催化的对映选择性脱胺偶联反应，实现了氨基酸衍生物与烷基锆试剂之间的高效不对称C(sp3)−C(sp3)偶联。在该体系中，烷基锆试剂兼具烷基自由基前体和调控金属催化循环的双重作用，构建了一种自由基生成与金属催化循环协同调控的新型脱胺偶联模式。

图1

对映选择性C(sp3)−C(sp3)交叉偶联反应策略

在本工作中，作者通过系列条件优化，以手性Box配体作为立体选择性控制模式，采用手性镍络合物催化和蓝光LED照射，成功实现了高附加值α-手性羰基化合物的合成。底物范围研究表明，该反应对多种氨基酸衍生Katritzky盐和烯烃原位氢锆化生成的烷基锆试剂均具有良好的适用性，并在具有微小取代基差异的手性化合物合成中展现了高效的偶联效率和对映选择性控制能力。此外，未经分离纯化的氨基酸Katritzky盐以及烯烃异构体混合物均能有效参与反应，克级规模的放大实验也同样保持了良好的偶联效率和对映选择性，进一步体现了该方法的合成实用价值。

为了理解该反应机制，作者开展了一系列机理研究。自由基钟实验以及立体化学汇聚实验表明，Katritzky盐能够在反应过程中生成开壳层烷基自由基中间体，同时不同构型的手性底物均生成相同构型的产物，说明该反应的立体选择性来源于催化剂控制，而非底物自身手性诱导。考虑到Cp2Zr(III)Cl和低价Ni(I)都具备单电子还原能力，作者进一步通过一系列控制实验探究两者在该体系中的作用。结果表明，尽管Cp2Zr(III)Cl具备还原Katritzky盐的能力，但并非导致脱胺生成自由基的主要途径；而Ni(I)物种与Katritzky盐之间的单电子转移更可能是自由基生成的主要途径，这与已有研究一致。此外，非线性效应研究表明，反应体系中的单个手性配体参与了决定产物对映选择性的关键步骤，为理解该自由基不对称偶联中的立体控制模式提供了重要依据。

图2

提出的可能机理

总结与展望

综上，齐湘兵实验室开发了可见光促进的镍催化不对称脱胺C(sp3)−C(sp3)交叉偶联方法，实现了由氨基酸衍生物和烯烃出发，高效合成高附加值的手性烷基分子。该研究拓展了脱胺自由基反应在不对称合成领域中的应用范围，并进一步展示了烷基锆试剂在光驱动自由基偶联中的独特潜力，为复杂手性分子的快速构建提供了新的策略。

团队与支持

齐湘兵实验室2021级TIMBR项目博士生柯月娥为本文第一作者，该论文的其他作者还包括齐湘兵实验室2026级PTN项目博士生范琳琳以及李根博士。该研究得到国家重点研发计划（2025YFA1309001）、国家自然科学基金（82225041）以及北京市自然科学基金（Z230020）的资助，并在北京生命科学研究所完成。

论文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c10406

来源：北京生命科学研究所