重磅！AI制药独角兽创始人反思：行业该醒醒了，真正瓶颈不在“造分子”！

就在最近，Insitro创始人兼首席执行官Daphne Koller发表了一篇专栏文章，引发了行业热议。

这篇长文里，Daphne Koller直接点出AI制药的最大难点——

AI在药物研发中的最大价值，不在于更快地制造分子，而在于帮助我们发现正确的疾病机制。

不仅如此，她还锐评了当前AI制药的四种主流叙事：超级智能万能论、AI分子设计工具、虚拟细胞、AI自主实验室。

达芙妮·科勒（ Daphne Koller ）是谁？

她被誉为天才计算科学家，26岁便任职斯坦福大学计算机科学系教授；

36岁就获麦克阿瑟“天才奖”，拥有美国工程院及美国艺术与科学院双院士头衔，她还是一位连续创业者，联合创办在线教育平台 Coursera。

达芙妮·科勒

2018年，她投身AI制药，选择了insitro。

截至目前，insitro累积融资高达7.43亿美元（约人民币53亿元），成为AI+药物研发赛道中融资最高的几家公司之一。

深耕行业多年的一线实战经历，让她的观点极具行业分量与参考价值。

她认为，AI毫无疑问能够助力医学进展，但仍然有很长的路要走。

以下是她对AI+药物研发的思考，智药局在不改变原意的情况下进行编译。

药物研发没有魔法棒

一直以来，科技界都痴迷于一个诱人的愿景：只要造出超级智能，它就能攻克癌症，乃至所有疾病。

这个想法，实在让人心动。

在这些人眼中，人体不过是一套可以读取、可以写入数据的系统。

既然如此，那它跟其他知识难题也没什么两样。只要人工智能足够强大，解决疾病问题，理应不在话下。

我坚信人工智能最终将彻底改变人类健康。正因如此，我近30年来一直致力于人工智能与生物学的交叉领域研究，并在过去十年专注于药物研发一线。

现实的需求大得惊人。

据统计，全世界获批的疗法覆盖的疾病，满打满算也不过四分之一，有的估计甚至只有几个百分点；而且这些疗法中，绝大多数也只能延缓病程，谈不上根治。

对于绝大多数人类疾病而言，现代医学仍然束手无策。

然而，那个“魔法棒”式的美好承诺，其实建立在一个最终被证伪的假设之上：我们自认为对人类生物学已经了解得足够透彻，以至于只要有一个足够聪明的推理者，就能在我们已有的知识库中，找到治愈一切的答案。

事实并非如此。现代医学发展数百年，我们对大多数人类疾病以及许多健康生理现象的理解，用盲人摸象的寓言来概括最为贴切；只不过，这里的大象体型巨大。

人工智能无疑非同凡响，但它所针对的生物学领域，我们才刚刚开始测量，对其了解也十分有限，因此它只会加速我们犯错。

本文探讨的是实现这一目标真正需要付出的努力。

真正治愈疾病的道路始于问题的根源：以正确的方式测量生物学指标，并利用人工智能从这些测量数据中挖掘新的见解。

文将介绍一些最常见的“AI魔杖”叙事，解释其中的关键陷阱，并阐述我对实现这一重要目标所需实际行动的看法。

三个问题，一个瓶颈
为了理解人工智能在其中扮演的角色，可以将药物研发分解为三个基本阶段：
从疾病到机制：确定一种生物学机制，包括通路、靶点、分子相互作用，通过治疗干预可以改变人类疾病的进程。

从机制到药物：以合适的治疗方式（小分子、抗体、siRNA、基因疗法）进行分子干预，以达到预期的机制效果，并具有可接受的安全性和药理特性。

药物到患者：设计临床开发计划，确定合适的患者并评估分子的作用——包括有益作用和不良作用。

绝大多数人工智能在药物研发领域的工作都集中在第二阶段。

这不难理解：人工智能的蓬勃发展源于AlphaFold的惊人成就，它堪称该领域的里程碑式杰作。

以此为起点，我们见证了人工智能工具的爆炸式增长，它们能够设计新型蛋白质、小分子、RNA疗法，甚至基因疗法。

只要我们想要靶向某种生物机制，AI似乎就能以前所未有的速度和精度设计出与之匹配的分子。

AI无疑将以前所未有的速度产生新的、更好的分子，但它能否研发出能够攻克目前尚无有效疗法的疾病的药物呢？

如今存在一些“不可成药靶点”。

这些靶点的机制虽然可信度很高，但过去几十年，我们一直拿它们没办法。针对KRAS（典型的不可成药靶点）的成功表明，这条道路是可能的。

值得注意的是，这一成功源于数十年的结构生物学和药物化学研究，而非AI；至少眼下，我还没看到哪项人工智能的洞见，能真正担得起“攻克不可成药靶点”这个名头。

更广泛地说，我们攻克不可成药靶点能力的最大飞跃，历来并非来自更先进的分子设计工具，而是来自治疗手段的拓展：先是生物制剂，然后是siRNA和反义寡核苷酸，再到基因编辑。

每一种新的治疗手段都开辟了一类此前根本无法触及的靶点。

但更关键的一点是：在尚未满足的医疗需求中，已验证但无法成药的靶点只占极少数。

对于绝大多数没有有效疗法的疾病，我们根本不知道正确的机制是什么。

超过90%的药物进入临床试验后都会失败，这个令人沮丧的统计数据几十年来几乎没有改善。

在绝大多数情况下，分子设计本身并没有问题，只是它所靶向的机制错了。我们制造钥匙的技术相当不错，但这些钥匙通常都无法打开正确的锁。

即使AI能够让我们以更快的速度制造出更好的钥匙，也无法提高我们识别正确锁的能力。

研发新药的真正瓶颈在于对疾病的理解：找到一种生物机制，通过对其进行改造，可以真正改变患者的疾病进程。这远比分子设计更能决定药物研发的成败。

问题的根源在于，我们对疾病机制的理解实在太少了。而谁都不愿在临床试验中折戟沉沙，于是，制药行业出现了一些极具破坏性的趋势。

眼下，有38个靶点，每个背后都堆着超过50个研发项目——就好像我们手里只有几把稍微顺手的钥匙，却翻来覆去地开那几把锁。

我们真的需要那么多GLP-1的变体吗？

但比资金错配更令人痛心的是，它最终伤害的是患者。一个触目惊心的数字是：制药行业每年推进的新靶点数量，从2015年的约100个，一路跌到了2024年的约30个。

这种断崖式的萎缩，意味着数以亿计的患者，依然在等待中煎熬——而现有的药物，对他们根本无能为力。

人类生物学的数据鸿沟

要真正理解疾病，就必须把患者身上的临床症状，和药物在微观细胞层面的作用机制，这两头给真正弥合起来。

这催生了人工智能魔杖的第二种应用：大型语言模型。
凭借其超越人类的推理能力，能够将浩瀚的人类生物学文献串联起来，并通过推理得出新的机制假设。

这种乐观态度基于一个非常强的假设：科学界已经收集到，或者即将收集到足够多的关于人类生物学的数据，而我们只需要更好的推理方法就能将其提取出来。

然而，挑战在于，人类生物学极其复杂，涵盖多个相互关联的生物层面——DNA、蛋白质、细胞、多细胞环境以及整个生物体。

即使是相关成分或环境的细微变化，各个组成部分也会动态地做出反应。此外，生物学并非人为设计；它是数十亿年来混乱、随机进化的结果，产生了惊人的变异——无数的基因、细胞类型、状态和环境，每一种都以其独特的方式运作。

如此庞大且独特的变异，无法通过抽象推理来解释。我们必须对其进行测量。

我们需要进行多少次实验？下表是根据现有信息做出的粗略分析。

即便我们只把目光收拢到细胞生物学这一个层面——恰恰是探究疾病机制最核心的那一层——它的复杂程度，也已经大到超乎想象。

当我们考虑到药物是一种干预措施时，其范围将呈指数级增长，因此我们不仅需要绘制生物学的现状图谱，还需要绘制其对扰动的反应图谱。

迄今为止构建的最大细胞图谱，虽然涵盖数亿个细胞，但仍然远不足以覆盖如此广阔的领域。

而且，直到最近，这些图谱几乎没有包含因果扰动数据，而这些数据对于理解干预措施在生命系统中会产生何种影响至关重要。

这种情况已经开始改变：一些机构启动了构建“虚拟细胞”的宏伟计划，将大规模扰动数据与人工智能相结合，以减轻数据收集的负担。

但即使是这些计划中规模最大的，也仅涵盖了所有可能扰动的极小一部分，而且几乎完全局限于少数几种细胞系。

更关键的是，虚拟细胞即便将来真能派上用场，也绕不开问题的另一半：如何把生物机制和人类的临床结局真正挂上钩。

要知道，绝大多数人类疾病，本质上是系统层面的紊乱，涉及多种生物学过程以及不同细胞类型的复杂时间相互作用，远非一个“虚拟细胞”就能模拟清楚。

要理解这些过程，必须做系统层面的测量，而这种测量比细胞层面的实验难做得多，可扩展性也差得多。多数时候，还得依赖活体生物。

这就引出了数据层面最头疼的问题。

有些生命过程相当“保守”，跨越物种界限，从细菌到人类都大同小异。比如单个蛋白质的折叠，那几乎是物理层面的规律，我们可以从数千个物种中收集的序列来训练蛋白质折叠模型

新陈代谢就复杂一些，涉及十几种细胞类型，好在哺乳动物之间还算相近。

但大脑功能及其障碍，可就完全不一样了——那涉及几十种不同的细胞类型，而且偏偏极度“人类专属”：老鼠不会得阿尔茨海默病，非人灵长类也复制不出肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

有意思的是，我们进展最慢的疾病，恰恰就是这些最“挑人”的病。它们的数据，最难收集、成本最高、伦理限制也最多。

这大概就是为什么它们至今仍让我们束手无策。

选择正确的实验，而不是所有实验
但我们并不需要一个普适的因果模型来研发药物。
相反，我们可以构建一个有针对性的因果模型，使研究方向能够朝着预期目标：即揭示人类疾病背后的生物学机制。
我们的模型无法涵盖所有生物学现象或所有疾病，但经过充分筛选，我们仍然可以取得显著进展。

这一洞见激发了第三根人工智能魔杖背后的理论：成群的AI Agent与实验室自动化系统形成闭环运行，持续不断地攻克科学难题。

它们提出假设、指挥机器人、分析结果并不断迭代。早期成果已经让人眼前一亮：自动化系统在优化无细胞蛋白合成、针对已知靶点设计抗体这类任务上，表现出相当不错的实力。

不过，智能体的迭代优化依赖一个根本前提：它必须拥有快速、准确且成本低廉的评估指标，才能衡量自己的进展。

道理很简单，只要给一个足够聪明的模型配上即时反馈回路，它就会不断跟那个基准较劲，直到最终胜出。

这也是Coding和分子设计工具为什么发展得这么快，因为反馈成本低，结果准，立竿见影。

因为，编译器会立即验证代码是否可运行。与开发者的迭代循环能够快速反馈意图。这个闭环严密、成本低且客观。

药物研发则恰恰相反。药物是否真正能为患者带来治疗益处，这一最终的衡量标准无法通过计算模型或高通量检测来准确评估。唯一真正的真理是人体临床试验。

目前，这一反馈循环耗时数年，耗资数百万美元，并且严格受到人类伦理和生物规律的制约。

这是一个极其缓慢的反馈循环，任何计算或流程优化都无法改变这一点。

回头再看那些智能实验室的成功案例，它们解决的本质上都是“编程式”问题，也就是在限定明确的搜索空间里去优化一个高度量化的目标。

这些事固然有价值，但说到预测药物对患者到底有没有用，就完全是两码事了。

说到底，你没法靠加速优化一个错误的目标函数来攻克“从实验室到人体”这个转化难题。那样做只会让我们用更快的速度造出更多不对症的钥匙。

所以要想真正发挥AI和自动化实验室的威力、提升科学发现的效率，我们首先得找到一个称手的衡量尺度。

这个尺度既要能代表患者真正的临床获益，又要能让AI的推理和快速实验派得上用场。

把这两件事结合在一起，才算找到了方向。

最后一段路：对患者的影响

有人觉得，AI在药物研发中最关键的一步，是第三阶段，也就是从药物到患者的转化，说白了就是把候选药物推进到临床前测试和临床试验这一关。

这可以被看作人工智能的第四根魔法棒。只要把这段最烧钱、最耗时的路程缩短，药物研发就能变得更快、更省钱。

但遗憾的是，如果加速推进的恰恰是那些针对错误机制的药物，那最终只会加速失败，走得越快，摔得越惨。

与此同时，人工智能在临床开发领域也确实蕴藏着巨大的机会。

比如，预测性毒理学模型能提前预判风险，AI生成的监管文件可以缩短新药临床试验申请（IND）的准备时间；再比如，从电子健康记录里精准筛选患者、更聪明地选择研究中心，再加上自动化数据管理，这些都能大大降低运营成本。

这些简化流程的手段带来的好处实实在在，我们当然应该充分利用。

不过，这些收益几乎全都集中在前面两项工作上，剩下的那50%——也就是活体生物学观察——根本绕不开。

它取决于疾病在真实人体内的进展速度。

就算AI能覆盖的环节全都优化到极致，研发中大部分的时间和成本，在本质上依然不会有太大改变。

不过，人工智能要加速这个绕不开的过程，其实有一条正路——直接深入到生物学机制本身。

借助AI，我们对疾病机制的理解每深入一层，就有可能发现一些新的临床指标。

这些指标能干三件事：帮我们筛出最可能受益的患者，告诉我们药物到底有没有打中目标，还能尽早发出信号，证明药物确实在改变疾病的生物学进程。

有了这些指标，临床试验就能选对人、更快出结果，失败也能更早暴露。这不只是操作层面的改良，而是从根本上颠覆试验设计。而这种能力，跟我们真正搞懂疾病这件事，其实是一体两面，密不可分。

归根结底，更完善的生物学研究是更高效临床试验的必然结果。

实现人工智能的承诺

必须承认，前面提到的那些AI“魔法棒”确实有它们的用武之地。

快速生成分子、对海量科学文献进行推理、提高日常科研效率，这些都能让研究跑得更快一些。

但说到底，这些工具解决的只是特定问题，并不会从根本上改变我们这个行业的运行逻辑。

要想兑现AI造福数百万无药可治患者的承诺，我们必须把力气花在真正关键的地方：找到那些能够改变疾病进程、带来实实在在临床获益的生物学机制。

这恐怕是药物研发中最难啃的骨头。

因为验证一个新机制到底对不对，唯一可靠的办法，就是做人体临床试验。

相比之下，其他方向的路确实更短，短期内也更容易看到成果——反馈循环快，评价标准也清晰。

但问题在于，通往更小目标的路虽然短，终点终究也更小。说到底，那不过是在我们已经知道怎么解决的问题上做流程优化罢了。

为了兑现人工智能造福数百万缺乏有效治疗的患者的承诺，我们必须将精力集中在真正重要的问题上：识别能够改变疾病进程、带来临床获益的生物学机制。

对于那几亿无药可用的患者来说，找错机制和找对机制，结果天差地别。

一边是又一次惨烈的临床失败，另一边是足以改变人生的突破。这才是AI真正需要发力的方向，也是我们对患者应尽的承诺。

— The End—