江苏
心血管代谢疾病是一组相互关联的疾病，包括中风、糖尿病、心脏病发作和某些类型的肝病。这类疾病是全球头号死亡原因，而且具有很强的遗传基础。
在一项新发表于《自然》杂志的研究中，一个研究团队为了理解这些疾病背后的机制，利用先进的DNA测序技术开展了一项大规模的基因组研究。研究结果表明，一些能够削弱FNIP1基因功能的罕见变异，不仅与更高的肌肉比例、更少的腹部脂肪和更低的血糖水平有关，还与更低的2型糖尿病和心脏病等疾病风险有关。
百万人的基因组筛查
在这项研究中，研究人员对来自三个大洲（美洲、欧洲、亚洲）、11项研究中的1,032,116名参与者进行了基因组测序。为了评估不同个体之间的能量代谢差异，他们检测了罕见蛋白质编码变异与TG:HDL比之间的关系。
TG:HDL比即甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇之比。它是一项血液生物标志物，与机体的能量状态以及发生心血管代谢疾病的风险相关。甘油三酯是血液中的一种脂质，而高密度脂蛋白胆固醇有时也被称为“好胆固醇”。这一比值越高，代谢性疾病的风险就越高。
研究人员逐一考察了基因组中的每个基因，希望了解其中是否存在与TG:HDL水平差异相关的罕见变异。通过这种方法，他们发现了59个相关基因，其中最引人注目的是FNIP1基因。
一个特殊的基因变异
FNIP1基因会参与细胞代谢，也会影响细胞如何感知和响应某些营养物质。
人体通常拥有两份FNIP1基因的拷贝。研究发现，携带某些能够使其中一份拷贝失去功能的突变的人，其代谢健康状况明显优于没有这种突变的普通人群。具体来说，携带这份变异的人具有更低的肝脏脂肪水平、更低的血糖水平、更有利于代谢健康的脂肪分布，以及大约低60%的心血管代谢疾病风险。
顺着这一遗传线索，研究人员随后在人类肝细胞中沉默了FNIP1及相关基因。结果显示，参与脂质分解的基因表达有所增强。接着，他们又在小鼠中进行了类似实验，也重现了人类遗传学分析中观察到的有利能量代谢特征：与对照组小鼠相比，这些小鼠的全身脂肪和肝脏脂肪水平更低，胰岛素敏感性也更高。
松开“代谢刹车”
或许你会问，为什么进化会保留一个看起来会增加患病风险的基因呢？
研究人员解释说，数千年来，人类一直生活在热量匮乏的环境中，每一卡路里都弥足珍贵。像这样的通路能够帮助身体储存热量，以备不时之需。它就像一道“代谢刹车”，提醒身体不要燃烧太多脂肪，否则可能会耗尽储备。
但如今，我们生活在一个热量充足的环境中，环境已经改变，但我们体内的基因组却有没有发生太大变化。因此，两者之间出现了错配。这些变异本质上相当于松开了代谢的“刹车”，从而增强了身体燃烧脂肪的能力。
不过，研究团队并未发现携带这些变异和不携带变异的参与者之间存在明显的体重差异。在现实生活中，携带者可能只是通过摄入更多食物，来补偿更高的能量消耗。
从变异到药物靶点
这项研究分析了100多万人的基因组数据，才找到这种极其罕见的变异。但它所揭示的生物学机制，可能成为影响数百万人的药物靶点。
不过，需要谨慎的是，必须避免在全身范围内彻底关闭这一基因：如果两份基因拷贝都发生突变，而不是只有一份发生突变，可能会导致严重的心脏病和免疫功能障碍。一种可能的解决办法，是让药物只作用于肝细胞。
接下来，研究人员的计划是筛选候选药物分子。随后，这些分子将依次在临床前模型和毒理学模型中接受测试；如果测试成功，还将进一步进入临床试验。
#参考来源：
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02438-z
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02391-x
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10864-2
#图片来源：
封面图&首图：geralt / Pixabay
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
