CD28与4-1BB，哪个更猛些？

同样是二代CAR-T，有的用CD28，有的用4-1BB，到底谁厉害呢？

行业有句经验，CD28起效快，4-1BB活得久！

有意思的是在多抗领域，也在把CD28和 4-1BB拿出来做第二信号，它们在CAR-T里的纠葛缠绕，已经蔓延到抗体了～

01

CD28和4-1BB，两套刺激系统

T细胞的激活需要两个信号，TCR通过识别抗原肽和MHC复合物，提供第一信号。

而T细胞激活和持续发挥功能还要共受体体提供第二信号，缺少这一步，T细胞可能反应不足，也可能进入无反应状态。

CD28是最经典的共刺激受体。它属于免疫球蛋白超家族，在初始T细胞和不少静息T细胞表面存在。

其和抗原呈递细胞上的配体CD80或CD86结合，CD28胞内的YMNM和PYAP等基序招募LCK、PI3K及其他信号蛋白，随后连接AKT、mTOR、PKCθ和NF-κB等通路。

最终导致T细胞大量摄取葡萄糖，提高糖酵解，分泌IL-2并快速增殖。

4-1BB走的是另一条路，它又叫CD137或TNFRSF9，属于TNF受体超家族；

静息T细胞的4-1BB表达不高，常要等TCR先被激活，受体才明显上调。

4-1BB和配体结合后需要形成有效聚簇交联，再通过TRAF1和TRAF2等接头蛋白启动NF-κB相关通路。它对线粒体功能、抗凋亡和记忆细胞形成有重要的影响。

这两者的差别是CD28 偏向糖酵解， 让T细胞迅速进入效应状态；

4-1BB 更依赖线粒体氧化代谢， 偏向激活后的生存支持。

02

CAR-T，谁更好？

二代CAR把一个共刺激结构域接在CD3ζ前，把信号1和信号2装进同一个受体；

CD28和4-1BB由此成了CAR-T最常用的两种方案。

从机制看，CD28型CAR-T通常启动更快。细胞接触抗原后，糖酵解增强，细胞因子释放和效应功能来得更猛。

4-1BB型CAR-T更依赖线粒体呼吸，往往带有更多中央记忆样特征，在部分动物模型和患者长期随访中表现出更长的持续存在。

但在临床，还没有大样本随机试验，在只改变共刺激结构域，其余不变的条件下的头对头试验。

其他因素，比如CMC和患者构成的差异也会让跨试验比较更加困难。

拿axi-cel和tisa-cel的临床数据直接证明CD28优于4-1BB，或反过来，都不严谨。

两个产品的区别远不止那一段胞内序列。

不良反应CRS也很难比较，理论上CD28型CAR-T信号更快，直觉上容易让人认为带来更高的CRS风险。

但现有临床试验的CRS发生率受分级标准、肿瘤负荷和治疗管理影响很大，暂时没有发现可以单纯按CD28或4-1BB划线的清楚规律。

2025年Cell Reports一项研究分析DLBCL患者接受axi-cel或tisa-cel（ 前者采用CD28，后者采用4-1BB ）后的CAR-T细胞。

结果发现CD28型CAR-T偏糖酵解和效应表型，4-1BB型CAR-T更依赖线粒体代谢，和理论相符合！

做CAR设计时，单看共刺激域会忽视很多细节， CD28和4-1BB谁更好也会受到 跨膜区、铰链长度等的影响。

03

CAR-T到多抗，纠葛已久～

双抗一方面通过CD3靶向把肿瘤细胞和T细胞拉到一起，另一方面通过CD3提供人工第一信号，激活T细胞干肿瘤细胞。

但CD3信号不是越强越好！

信号不足时T细胞杀不动；信号持续过强时，会引起CRS和耗竭。于是行业考虑给CD3双抗加一个受控的信号2。

CD28是第一个候选的信号2靶点，但是以前CD28单抗（TGN1412）出过安全性问题，所以用的时候要格外小心。

要是CD28激活得太猛，可能会坏了大事！

如果选4-1BB作为第二信号就有完全不同的麻烦了。

4-1BB要聚簇交联才能产生足够的激动信号。第一代抗体曾借助Fcγ受体实现交联，这也可能把活性带到肝脏等非肿瘤组织。

新一代分子常用肿瘤抗原、PD-L1或FAP作为共同靶点，希望把4-1BB的交联限制在肿瘤细胞或肿瘤基质附近。

这样做的好处是药物只有进入合适的微环境，才形成强激动。

但是如果靶点表达不够，或几何构型不合适，4-1BB根本聚不起来。 最后可能做出一款安全性好但没效果的分子。

CD28多抗与4-1BB多抗由此形成了两种不同方向的难题， 一个担心油门失控，一个担心油门不起作用！

CD28通路比较容易启动，但副作用太大，控制不好就出大篓子；4-1BB要更强交联，搞不好就太温和，不起作用。

这两个信号，孰好孰坏还真没有没有一场公平的擂台可以得出结论。

在CAR-T领域两者都能成药，但信号脾性不太一样。

现在两个的纠纷到了多抗领域，咱们拭目以待哪个最终更胜一筹的吧～

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