首款CELMoD疗法！Zenbexus获FDA加速批准用于治疗多发性骨髓瘤

百时美施贵宝8月13日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Zenbexus™(iberdomide)胶囊联合DARZALEX FasPro（达雷妥尤单抗）和地塞米松用于治疗至少接受过一线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的多发性骨髓瘤成人患者。这项批准标志着首个基于微小残留病灶阴性完全缓解的复发或难治性多发性骨髓瘤治疗方案获批。该适应症的完全批准将取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

此外，这项批准标志着一种新型治疗方案的问世，Zenbexus是首个获得FDA批准的Cereblon E3连接酶调节药物（简称CELMoD）疗法，属于一种cereblon调节蛋白降解剂。该药能与cereblon结合，促进转录因子Aiolos和Ikaros的募集、泛素化和蛋白酶体降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用。cereblon是E3泛素连接酶复合物的底物识别组分。

其免疫调节特性包括：增加免疫刺激细胞因子（白细胞介素-2和干扰素-γ）的分泌、抑制促炎细胞因子（白细胞介素-6）的释放、增强免疫介导的MM细胞杀伤作用以及预防T细胞耗竭。与达雷妥尤单抗联合用药可增强达雷妥尤单抗对多发性骨髓瘤细胞的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性活性。

在多发性骨髓瘤中，微小残留病灶（MRD）检测已成为评估治疗应答的一种高度敏感且具有临床意义的工具。MRD是指治疗后患者体内可能残留的少量癌细胞，这些癌细胞无法通过常规诊断方法检测到。但MRD阴性并不一定意味着所有癌细胞都已清除。现代MRD检测方法，例如新一代测序（NGS）和新一代流式细胞术（NGF），能够在10万至100万个正常细胞（MRD阈值）中识别出一个恶性细胞，从而以前所未有的精度测量疾病负荷。MRD越来越多地被用作临床试验中无进展生存期的替代终点。

关键性临床试验数据

加速批准基于一项3期、两阶段、随机、多中心、开放标签研究（EXCALIBER-RRMM；NCT04975997），该研究评估了Zenbexus联合DARZALEX FasPro和地塞米松（简称IberDd）方案与DARZALEX FasPro、硼替佐米和地塞米松（简称DVd）方案在既往接受过1或2线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者中的疗效。既往对CD38单克隆抗体治疗或硼替佐米治疗耐药的患者被排除在外。

共有939名患者被随机分配到三个不同剂量水平的Zenbexus的IberDd方案组，或DVd组（第1期，n=279）；或Zenbexus 1mg的IberDd方案组，或DVd组（第2期，n=660）。主要疗效人群（MRD阴性）包括在1期和2期随机分配至Zenbexus 1mg的IberDd方案组（n=207）或DVd治疗组（n=213）的前420例患者。

主要疗效终点指标为任何时间点的MRD阴性完全缓解（CR）。

该研究显示，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，IberDd方案的MRD阴性完全缓解率是DVd方案的两倍。在任何时间点，IberDd组的MRD阴性完全缓解率为41%（95%CI：34，48），DVd组为21%（95%CI：15，27）（p值<0.0001）。

在Zenbexus组中，达到完全缓解率的患者中有89%(85/95)为MRD阴性；而在对照组中，达到完全缓解率的患者中有83%(44/53)为MRD阴性。

安全性评估在主要疗效人群中至少接受过一次研究药物治疗的患者(IberDd：N=204；DVD：N=204）中进行。Zenbexus联合用药方案中最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肺炎、腹泻、运动功能障碍、皮疹、睡眠障碍、低丙种球蛋白血症、COVID-19和便秘。最常见的3级或4级（≥30%）实验室检查异常包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和淋巴细胞计数降低。其处方信息携带关于胚胎-胎儿毒性以及静脉和动脉血栓栓塞的黑框警告；Zenbexus禁用于孕妇。

值得注意的是，目前FDA也正在审查一种名为mezigdomide的新药申请，该药物是一种在研的CELMoD疗法，与卡非佐米和地塞米松联合使用，其处方药用户收费法案的目标日期为2027年5月13日。

参考来源：‘U.S. FDA Grants Accelerated Approval to Bristol Myers Squibb's First CELMoD Therapy Zenbexus™, in Combination with Daratumumab and Hyaluronidase-fihj and Dexamethasone (ZDd) for Patients with Multiple Myeloma, as Early as First Relapse’，新闻稿。Bristol Myers Squibb；2026年8月13日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。