四川
肝脏衰老与代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化及肝细胞癌的发生密切相关，但推动肝脏衰老的分子机制至今仍未完全明确。
2026年8月12日，来自我国台湾阳明交通大学的研究团队在npj Aging杂志发表题为“Hesperetin activates the Hmgcs2-Pparα-Cisd2 signaling axis and delays liver aging”的文章。
该研究发现，在生命后期给予柑橘类黄酮化合物橙皮素，可以恢复肝脏中Cisd2的表达，改善肝脏病变状况，并部分逆转与衰老相关的转录组变化。
研究人员首先对21个月大的老年小鼠给予为期5个月的橙皮素膳食补充，发现补充橙皮素可将老年小鼠肝脏中因衰老而下降的Cisd2蛋白恢复至3个月大年轻小鼠的水平。在生化与病理方面，橙皮素显著降低了血清ALT、AST、ALP及肝重比，改善了肝脏脂肪变性、气球样变性、巨噬细胞浸润引起的炎症及胶原沉积带来的肝纤维化。此外，透射电镜超微结构观察证实，橙皮素显著修复了老年肝细胞的内质网扩张碎片化及线粒体退化，恢复了线粒体纵横比和嵴长度。
紧接着，研究人员对年轻、老年及橙皮素干预组小鼠肝脏进行了全转录组测序，发现橙皮素治疗可使老年小鼠肝脏转录特征趋向于年轻小鼠。富集分析表明，被逆转基因广泛参与代谢调节、线粒体功能、蛋白稳态、自噬、应激响应及PPAR信号通路等过程。IPA分析进一步证实，橙皮素激活了PPARα/RXRα和LXR/RXR等核受体通路，系统重塑了能量代谢与蛋白稳态网络。
随后，研究人员利用肝细胞特异性Cisd2敲除小鼠验证其作用是否依赖Cisd2，发现Cisd2特异性敲除小鼠在3个月大时即显现MAFLD表型，24个月大时有45%自发形成肝细胞癌。值得一提的是，在Cisd2缺陷小鼠中，橙皮素的保护效应几乎完全消失。
研究人员合成生物素化橙皮素衍生物，通过亲和拉降与LC-MS/MS筛选出橙皮素的直接结合靶蛋白——Hmgcs2。分子对接显示橙皮素可结合在Hmgcs2与Pparα的相互作用界面。敲低Hmgcs2阻断了橙皮素对Cisd2的诱导。ChIP-qPCR证实，橙皮素显著增强了Hmgcs2在Cisd2启动子区PPRE位点的结合。突变PPRE位点或使用PPARα拮抗剂GW6471，均能完全消除橙皮素诱导的Cisd2上调，从而阐明了橙皮素结合Hmgcs2并协同Pparα转录激活Cisd2的全新信号轴。
最后，研究人员分析了80例人类非肿瘤肝脏标本，发现男女群体中PPARα与CISD2的表达水平均与年龄呈显著负相关。排除性别、肝病背景等混杂因素后，两者的下降依然具有显著的年龄依赖性。
综上所述，该研究揭示了Hmgcs2-Pparα-Cisd2信号轴在调控肝脏衰老中的核心作用，证明生命晚期补充天然柑橘黄酮橙皮素可有效激活该通路，恢复肝脏年轻化转录组与功能稳态。
这为开发基于柑橘皮提取物的抗衰老保健品、延缓肝脏衰老及防治MAFLD等老龄相关代谢性肝病提供了坚实依据与转化前景。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41514-026-00479-2
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