结节难判、靶向耐药、间皮瘤无药……JTO汇总3项技术给出答案

*仅供医学专业人士阅读参考

近二十年，胸部肿瘤诊疗的每一次迭代，根基全部来自机制探索。

整理：碧瑶

■编者按

2026年，国际肺癌研究协会（IASLC）官方期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO）迎来创刊二十载。此前专栏已分别解读介入诊疗、全维度临床诊疗两大二十年里程碑综述，今天带来第三篇，系统梳理2006至2025年间肺癌、间皮瘤及胸腺上皮肿瘤领域基础科学如何转化为临床实践的突破性进展[1]。

一、肺癌基础研究：从致癌机制到全周期精准诊疗落地

一

流行病学基础：环境+遗传双重风险体系成型

过去20年最深刻的认知变革在于：“肺癌”不再是一种疾病，而是涵盖巨大组织学、免疫学和基因组学差异的肿瘤总称，这些差异深刻影响预后和治疗反应。

环境致癌机制完整阐明：

• 烟草仍是全球肺癌首要诱因，基因组突变谱研究证实吸烟者肿瘤突变负荷远高于非吸烟人群；

• 室外空气污染、氡气被国际癌症研究机构（IARC）正式列为肺癌一类致癌物，基础研究解析PM2.5、氡衰变产物诱发DNA双链断裂、体细胞突变的完整通路。

遗传易感性从假说走向筛查工具：

基础队列荟萃分析证实：肺癌一级亲属患病风险提升85%；全基因组关联研究（GWAS）锁定CHRNA5、CYP2A6、TERT等数十个风险单核苷酸多态性（SNP）位点；罕见胚系突变（TP53、RB1、PRKN、ATM、EGFR胚系敏感突变等）被证实驱动家族性肺癌，尤其不吸烟人群。多基因风险评分（PRS）基础模型完成构建，现已用于调整低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查准入年龄，优化高危人群筛选边界，解决既往筛查仅依赖吸烟史的局限。

同时，携带CHRNA5风险变异人群戒烟药物（伐尼克兰、安非他酮）应答更好，实现遗传基础向烟草干预转化。

二

筛查基础：LDCT循证依据全部来自队列基础试验

2006年JTO创刊之时，尚无证据支持对高危人群进行常规肺癌筛查能够改善生存结局。此前的痰细胞学和胸部X线筛查研究均未能证明肺癌死亡率的降低。

转折点出现在2011年，美国国家肺癌筛查试验（NLST）——一项纳入53,000名参与者的随机对照试验——首次证明，与胸部X线相比，每年一次LDCT可使高危人群的肺癌死亡率降低20%，全因死亡率降低约7%。这一结果彻底改变了美国政策：2013年美国预防服务工作组（USPSTF）发布“B”级推荐，2015年将LDCT筛查纳入国家覆盖范围。

国际验证紧随其后。荷兰-比利时NELSON试验（2020年报告）采用基于体积的LDCT方案，显示男性肺癌死亡率降低约24%，女性降低约33%，进一步巩固了LDCT作为高风险人群早期检测标准方法的地位。2021年，USPSTF将筛查资格扩大至50-80岁、20包年吸烟史的人群；2023年，美国癌症学会更进一步，取消了戒烟后15年的筛查资格时限。

截至目前，全球已有多个国家实施国家或地区级肺癌筛查项目。然而，真实世界的筛查仍面临挑战——2022年美国符合条件人群的筛查覆盖率仅约18%，地理和人口统计学差异显著，提示从证据到实践的转化之路仍在继续。

三

分子病理基础：驱动基因改写全程治疗格局

2005年前后仅EGFR被初步报道；2007年ALK融合被证实；二十年基础测序技术迭代（一代Sanger→NGS多基因panel），目前明确9类可用药驱动突变：EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK融合、MET 14外显子跳跃、BRAF V600E突变、HER2突变/扩增、KRAS G12C突变。

LCMC肺癌突变联盟多中心基础项目是核心转化桥梁，证实64%肺腺癌存在可干预驱动突变，匹配靶向可延长生存。EGFR通路基础研究最具代表性：从突变激活机制→一代吉非替尼/厄洛替尼→二代阿法替尼→三代奥希替尼，同步阐明T790M、C797S等全套耐药分子机制，衍生联合化疗、双特异抗体（埃万妥单抗）等新型方案；ADAURA、NeoADAURA围手术期靶向方案，完全建立在EGFR突变预后基础数据之上。

四

液体活检迈入MRD与多癌早检时代

2006年首次报道外周血检出EGFR突变，历经二十年基础技术迭代，血浆NGS获FDA批准作为伴随诊断，实现三大临床落地：

• 初诊无法活检晚期患者无创分子分型；

• 靶向治疗耐药动态监测，提前检出新发突变；

• 术后微小残留病灶（MRD）预测复发，指导辅助治疗升/降级。

单分子测序、片段组、甲基化基础技术持续优化，多癌早检液体活检进入大型前瞻性队列，成为术后随访核心工具。

五

免疫基础：从免疫检查点到围手术期全覆盖

PD-L1、TMB、肿瘤免疫微环境基础研究是免疫治疗根基：2000年初免疫检查点仅为实验室假说，基础研究证实肿瘤利用PD-L1逃逸T细胞杀伤；KEYNOTE-024、PACIFIC、CheckMate-816等III期试验均依托免疫标志物分层。单细胞、空间转录组技术进一步解析肿瘤内B/T细胞浸润、STAS气腔播散、免疫抑制细胞特征，解释免疫原发/继发耐药机制，为ADC、双免疫、细胞治疗提供基础靶点。

二、恶性间皮瘤基础科学：从“统一绝症”到分层个体化诊疗

相较于肺癌，间皮瘤基础突破更具颠覆性，二十年研究彻底拆分两类生物学完全独立的疾病：石棉散发型间皮瘤、BAP1胚系突变相关低级别间皮瘤（L-BAM），二者发病机制、预后、治疗天差地别。

一

石棉致癌基础通路完整解析

石棉纤维沉积胸膜诱发慢性坏死，释放HMGB1损伤相关分子模式，激活NLRP3炎症小体，持续TNF-α、IL-6促炎因子释放，持续DNA损伤、间皮细胞恶性转化。HMGB1是核心枢纽分子，阿司匹林等抗炎药物动物模型证实可抑制石棉致癌，开辟化学预防新思路；该基因-环境交互机制为全球石棉管控政策提供基础证据，欧美多国禁用石棉后间皮发病率持续下降。

二

BAP1综合征是二十年最大基础发现

2001年土耳其卡帕多奇亚家族队列发现间皮瘤孟德尔遗传倾向；2011年基础测序锁定BAP1胚系失活突变为核心致病基因，后续拓展BARD1等配套易感基因，定义BAP1癌症综合征：

• 临床特征：发病年龄早，无石棉暴露亦可发病；

• 生物学差异：肿瘤浅表浸润、侵袭性极低，中位生存期7年以上，而石棉型仅6-18个月；

• 治疗优势：PARP抑制剂联合PD-1免疫方案客观获益显著，适合家族遗传人群专项LDCT筛查。

免疫组化BAP1缺失现已成为临床常规病理鉴别标志物，快速区分两类间皮瘤，避免过度化疗。

三

分子诊断与治疗转化

• 体细胞突变图谱：60%-70%间皮瘤存在BAP1体细胞双失活，同步伴随CDKN2A、NF2缺失，MTAP免疫组化作为CDKN2A替代标志物普及，简化基层病理鉴别；

• 罕见融合亚型：ALK融合腹膜间皮瘤多见于青少年，对ALK-TKI高度敏感，彻底改变年轻患者治疗方案；

• 系统治疗基础：培美曲塞+顺铂方案、贝伐珠单抗联合、双免疫（纳武利尤+伊匹木）均依托基础增殖、血管生成、免疫机制研究，CAR-T靶向间皮素、PRMT5合成致死疗法进入I/II期临床。

四

生物标志物二十年迭代

从早期骨桥蛋白，到临床标准可溶性间皮素（SMRP）、钙网蛋白，再到HMGB1循环炎症标志物；多标志物联合检测曲线下面积可达0.94，实现石棉高危人群早期预警，大幅提升早期检出率。

三、胸腺上皮肿瘤（TETs）基础进展：小众肿瘤的缓慢但关键突破

胸腺肿瘤属于罕见孤儿肿瘤，临床样本稀缺、产业研发投入有限，二十年基础进展虽慢，但形成完整转化链条：

• 病理分型分子升级：2004版WHO仅依靠形态区分胸腺瘤/胸腺癌；多组学基础研究明确四类分子亚型，MTAP、BAP1、CD5、CD117免疫组化组合鉴别敏感度达88%；2021第五版WHO分类全面吸纳分子指标，新增原位间皮瘤、分化良好乳头状间皮瘤（WDPMT）等惰性亚型，避免过度治疗。

• 自身免疫关联基础：单细胞空间转录组解析胸腺上皮与T细胞发育交互机制，阐明重症肌无力等副肿瘤自身免疫病起源，为术前免疫干预、术后免疫不良反应管理提供理论依据。

• 靶向与免疫局限：胸腺肿瘤可药驱动靶点稀缺，目前仅仑伐替尼等多激酶抑制剂展现II期疗效；免疫检查点抑制剂有效但免疫相关毒性风险显著，基础研究明确胸腺肿瘤免疫微环境特征，提示治疗前自身抗体筛查必要性，规避重症肌无力爆发风险。

四、全领域共性基础技术革新：多组学、AI、机器人赋能临床

过去二十年通用基础技术突破，同步覆盖三类胸部肿瘤，成为所有临床进展底层支撑：

多组学技术：全外显子、表观组、空间转录、蛋白组从实验室走向术前活检常规，实现无创疗效预测、复发风险分层；

AI与机器人基础：AI穿刺路径规划、AICBCT靶区自动勾画、机器人穿刺消融基础模型降低辐射、提升精准度，对应前文介入、放疗临床进展；

类器官体外模型：肺癌、间皮瘤、胸腺肿瘤类器官成熟，可快速药敏筛选，缩短新药临床转化周期。

五、现存瓶颈与未来转化方向

综述结尾客观指出二十年基础研究现存核心短板，也是未来科研主攻方向：

• 科研经费短缺：2000至2025年美国NIH标准R01资助额度未上涨，但资助获批率由27%降至4%，前沿多组学、单细胞技术成本高昂，限制基础转化规模；

• 罕见肿瘤短板：间皮瘤、胸腺瘤孤儿药研发动力不足，真实世界队列样本稀缺；

• 早检标志物落地不足：液体活检多癌早检灵敏度对早期肿瘤仍有限，需联合影像组学构建复合风险模型；

• 耐药机制攻克不足：靶向、免疫获得性耐药的通用逆转方案缺乏基础突破；

• 全球诊疗不均：高收入国家基础成果难以普及至中低收入地区，LDCT、NGS、靶向药物可及性差距显著。

• 未来核心转化赛道：胚系突变人群定制筛查、多标志物联合早检、新型ADC药物基础靶点挖掘、细胞治疗、合成致死靶向方案、AI全程风险预测模型。

小结：

从2005到2025，二十年基础科学不再是脱离临床的实验室探索，而是胸部肿瘤每一项指南更新、每一代新药上市、每一套筛查标准、每一例个体化方案的源头根基。

伴随JTO创刊20周年系列持续更新，后续我们将继续围绕外科、放疗、新药研发等分卷综述完整梳理，串联起胸部肿瘤从基础-转化-临床的完整二十年变革脉络，敬请期待。

参考文献：

[1].Carbone M, et al. Advances in the Basic Sciences in Thoracic Oncology in the Last 20 Years. J Thorac Oncol, 2026, 21 (1):41-76

责任编辑：碧瑶

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