浙江
肺纤维化是多种慢性疾病发展到终末阶段的共同病理改变，特发性肺纤维化患者确诊后中位生存期仅三到五年，现有药物主要延缓病程而无法逆转纤维化。近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏霞蔚/蒲强/袁勇/董浩浩教授团队在国际权威期刊《Nature Immunology》上发表题为“Immunopeptidome profiling in pulmonary fibrosis provides a platform for identifying therapeutic targets”的研究论文。该研究系统绘制了人和小鼠纤维化肺组织的MHC I类免疫肽组图谱，并基于此开发了一套名为Fib-SCORE的计算筛选流程，最终鉴定出多个能够激活CD8+ T细胞特异性清除纤维化相关细胞的新型治疗性肽段。
研究团队首先从八例特发性肺纤维化患者和四例非纤维化供体的肺组织中富集并分析了MHC I类分子所呈递的肽段。他们发现纤维化肺组织中呈现的肽段种类比正常组织多出近一倍，其中有超过2.7万个肽段仅出现在纤维化样本中。这些纤维化特异性肽段的来源基因在成纤维细胞和巨噬细胞中表达水平显著升高。为了在小鼠模型中验证这一现象，团队采用经典的博来霉素诱导肺纤维化小鼠，同样观察到纤维化组织中MHC I类分子表达上调以及大量疾病特异性肽段的出现。单细胞转录组分析进一步将这些肽段来源基因定位到一群在纤维化肺组织中显著扩增的细胞亚群，包括表达Gpnmb和Trem2的瘢痕相关巨噬细胞以及高表达Acta2和Col12a1的肌成纤维细胞。
在此基础上，研究团队构建了一个名为Fib-SCORE的多维度打分系统。该系统整合了肽段在纤维化组织中的丰度差异、与MHC分子的预测结合能力以及来源基因在致病细胞亚群中的表达特异性三个核心指标。经过严格过滤和排序，Fib-SCORE从数千条候选肽段中筛选出排名前十的肽段，其中三个肽段MAF116-124、APBB270-78和TNS3119-127的来源基因高度富集于上述纤维化相关巨噬细胞和肌成纤维细胞中。跨物种转录组分析证实，这三个基因（MAF、APBB2和TNS3）在人特发性肺纤维化肺组织的同类致病细胞亚群中也呈现上调表达。
研究团队将这三个肽段分别制备成脂质体疫苗，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中进行了预防性和治疗性免疫。结果显示，接种任一肽段疫苗的小鼠肺指数和羟脯氨酸含量显著降低，Masson染色和Sirius Red染色显示的胶原沉积面积明显减少，Ashcroft纤维化评分和Szapiel炎症评分均得到显著改善。单细胞转录组分析发现，疫苗处理组小鼠肺组织中原本显著扩增的瘢痕相关巨噬细胞和肌成纤维细胞频率明显下降。进一步的免疫学机制研究表明，MAF116-124疫苗能够诱导产生大量肽段特异性的CD8+ T细胞，这些T细胞高表达颗粒酶B和干扰素γ。过继转移实验证实，将MAF116-124免疫小鼠的CD8+ T细胞转入纤维化小鼠体内，足以显著减轻受体小鼠的肺纤维化程度。透射电镜观察直接捕捉到这些淋巴细胞与肌成纤维样细胞之间的接触性杀伤过程，靶细胞出现膜破裂、线粒体肿胀和核固缩等典型凋亡特征。
此外，研究团队发现MAF116-124肽段在小鼠与人类之间高度保守。通过预测和体外验证，他们确认该肽段能够被人类常见HLA分型如HLA-A02:01有效呈递。从健康志愿者外周血中诱导产生的MAF116-124特异性CTL，能够在体外高效杀伤来自特发性肺纤维化患者的肌成纤维细胞和经IL-4极化的M2型巨噬细胞，而对正常细胞没有明显影响。这一发现为将该疫苗策略推向临床提供了关键实验依据。
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