上海
疟疾是由疟原虫通过蚊虫叮咬传播的急性寄生虫病，以周期性发热、贫血和多器官损害为主要特征。据世界卫生组织统计，全球每年仍有超过60万人因此丧生，其中非洲大陆是疾病负担最重的地区。随着抗疟药物耐药性问题日益严峻，开发全新的预防策略已成为全球公共卫生的迫切需求。
近日，《科学》杂志一项研究展示了一种全新的疟疾疫苗策略。它不仅在小鼠模型中实现了长期保护，还有望将原本传播疾病的蚊虫叮咬事件转变为增强免疫的保护性过程，实现“自然”长效保护。
疟疾的发生与疟原虫发育密切相关。当携带疟原虫的蚊子叮咬人类时，疟原虫以孢子体的形式进入皮肤，随后经由血液循环抵达肝脏。在肝细胞内，每个孢子体经历快速复制，产生数以万计的裂殖子。这些裂殖子随后从肝细胞释放进入血液，侵入红细胞并在其中进一步繁殖，这一阶段会引发发热、寒战、贫血等典型的疟疾临床症状。
传统疫苗策略大多试图在孢子体阶段或早期肝内阶段完全阻止感染，例如通过减毒孢子体疫苗诱导免疫应答。而新研究没有试图完全阻断疟原虫在肝脏内的发育，而是允许寄生虫完成几乎整个肝内复制过程，但在其即将从肝细胞释放进入血液的“最后一刻”将其阻断。这个阶段也被称为“肝期晚期”，是一个免疫学上的关键窗口。此时，疟原虫已经复制扩增，表达了大量不同的抗原分子，提供给免疫系统一个全面的“威胁清单”。
研究中，作者使用了两种小分子化合物WM382和MK-7602在这一阶段来阻止疟疾进展。它们可以靶向疟原虫体内两种高度保守的天冬氨酸蛋白酶——plasmepsin IX和X，这两种酶在寄生虫从肝细胞释放以及侵入红细胞的最后步骤中起关键调控作用。当这些酶被抑制时，肝细胞内成熟的裂殖子无法释放到血液中，也无法感染红细胞，从而被“锁”在肝细胞内。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
小鼠实验中，他们首先通过静脉注射或蚊虫叮咬的方式，让小鼠感染了少量的伯氏疟原虫孢子体，随后通过口服给药的方式给予WM382或MK-7602。结果显示，该药物干预策略能触发强烈的保护性免疫应答，使小鼠在长达21个月（接近其自然寿命）的研究期内对致死性疟原虫产生免疫。
免疫学分析揭示，这一保护效应源于两条并行的免疫通路被同时激活。
第一条通路是体液免疫，即免疫系统产生了针对关键孢子蛋白的中和抗体。这些抗体能够在未来蚊虫叮咬时识别并中和新进入的孢子体，在感染尚未建立时就将其清除；
第二条通路则涉及细胞免疫。在肝期晚期，免疫系统接触到大量不同的疟原虫抗原，诱导了特异性CD8⁺T细胞的扩增。这些T细胞中有一部分会分化为肝脏驻留记忆T细胞。这类细胞长期驻留在肝脏组织中，当未来再次感染时，它们能在肝细胞内的疟原虫完成复制之前迅速将其识别并消灭。
当前大多数疟疾疫苗候选方案主要针对单一或少数几种抗原。而由于新策略允许寄生虫在肝脏内进行完整复制，使免疫系统能同时接触到数百种不同抗原，因而能够诱导更广谱、对不同变异株的免疫应答。同时，研究者发现这种效应所需的孢子体剂量远低于传统减毒疫苗的要求。
图片来源：123RF
论文作者指出，这类策略还有望将传播疟疾的蚊虫叮咬本身转化为“疫苗接种”事件。具体而言，在疟疾流行区，居民可先接受一次低剂量孢子体联合口服药物的主动免疫，获得初步保护；此后，在后续的传播季节中，当同一人群再次被蚊子叮咬时，他们本身已经具备药物建立的免疫记忆，而这些感染事件将再次激活已有免疫，加强免疫力。
当然，从小鼠模型到最终应用到人类身上还有多个验证步骤。研究者计划尽快开展后续的临床研究，并探索口服方案或长效注射制剂的可行性，这也有望为预防疟疾提供一条全新且保护更广的新路径。
参考资料
[1] Chemovaccination with a late liver-stage antimalarial induces durable immunity against malaria. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea7605
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