AI 开始改写癌症治疗，真相是什么？

什么，AI 彻底治愈了癌症？

你今天可能刷到了类似的热搜，其实事实并非如此，但医药界确实取得了值得关注的重大进展——

就在昨晚，Moderna 和制药巨头默沙东（在北美称为默克）宣布，双方联合开发的个性化 mRNA 癌症疗法 Intismeran Autogene（V940 / mRNA-4157）联合 KEYTRUDA（帕博利珠单抗 / K 药）在纳入 1137 名黑色素瘤患者的大型 III 期临床试验中取得了积极结果。

这是全球首个取得 III 期阳性临床结果的 mRNA 个性化癌症疗法，但或许更重要的是，这还是第一个由 AI 参与定制的癌症疗法，走到了商业化的门槛边。

有了 AI+mRNA，千人千面的定制药物时代可能很快就会到来。

癌症治疗难在哪里？

癌症，本质上是发生在身体内部的达尔文演化过程。

人体由约 30 万亿个细胞组成，而每个细胞在不断复制过程中，都会产生 DNA 损伤和随机突变。

考虑到每个细胞平均每天会发生上万次 DNA 损伤，乘以约 30 万亿个体细胞的数量，也就是说，我们体内每天都会出现数亿亿次微小突变。

但由于绝大多数突变都会被马上修复，加上有细胞自检、细胞间相互监督和免疫系统巡查等机制，至少在人生的前几十年，这些损伤很少会导致严重后果。

不过，量变总会产生质变。在漫长人生中，各种突变会慢慢在细胞内部积累，直到某个细胞刚好凑齐了能够逃脱所有检测修复机制的突变，它就会变成失控的癌细胞。

要治疗癌症，首先要做的就是把癌细胞和正常细胞区分开来。

最简单的方法，当然是「物理区分」，也就是切除肿瘤组织。

但切除不能保证切走每一个癌细胞，加上大多数癌症在发现之前就已经发生转移，切掉了一个肿瘤，埋藏在身体其他地方的癌细胞「种子」也会再度萌发。

这就是为什么，在切除前后通常会叠加传统放化疗——它针对的是像癌细胞一样快速分裂的细胞。但问题在于，放化疗会同时误伤消化道黏膜细胞和毛囊细胞等同样快速增殖的细胞，所以就像在电影中所见，放化疗总会导致恶心、呕吐和脱发。

而且，就像所有自然演化一样，只要基数足够大，总有部分癌细胞存在着能够抵抗放化疗的突变；放疗和药物只是消灭了那些对治疗敏感的细胞，那些有抗性的「种群」很快就会接任成为新的主流。

而此时，原有的疗法对这批发展壮大的癌细胞而言已经失效了。

随着传统疗法走到尽头，医药界开始对新的「免疫疗法」寄予厚望——相较于粗暴且极易引发耐药性的传统药物，更好的方式无疑是再度激活被癌细胞瞒骗或抑制的免疫系统，让本来就无处不在的免疫细胞重新开始搜捕异常细胞。

作为这次联合疗法用药之一的 K 药（帕博利珠单抗），机制正是重新打开被癌细胞关闭的免疫系统响应开关，激活免疫系统消灭癌症。

这一思路是如此有效，以至于 K 药在数十种癌症中都表现出了明显疗效，在减肥控重的 GLP-1 类药物火爆之前，K 药连续好几年都是全球销售额第一的「药王」。

这次 Moderna 研发的 intismeran，目标则是在每个人体内「标记」癌细胞，让被 K 药解放出来的免疫细胞能够更准确、全面地发现目标。

给每个人单独定制的 AI 「癌症疫苗」

癌细胞的快速突变，是它的安身立命之本，但也为新疗法找到了机会。

突变总会使得癌细胞开始制造一些正常细胞中不存在的异常蛋白片段，这些异常片段，就是「新抗原」（neoantigen），亦即癌细胞的独有的标记。

只要能让免疫系统识别出这种标记，就有望更精准地杀灭癌细胞。

问题在于，癌细胞产生的新抗原实在太多且太复杂，并且不是每一种新抗原都适合被免疫系统识别。要找的新抗原，应该是那些不同癌细胞之间共有、正常细胞完全没有，且很容易能展示给免疫系统的蛋白片段。

这种大数据处理工作，正是 AI 的专长。

研究人员会首先从患者身上提取癌细胞样本，将它们与同一个人身上的正常细胞进行比对，由 AI 识别出癌细胞相对于正常细胞的突变点，并从中筛选出少数最有治疗意义的新抗原。

由于每个人的肿瘤生物学特征都有所不同，Moderna 会根据测序筛查结果，为每名患者定制出千人千面的个性化「mRNA 疫苗」。

目前一剂疫苗可以将最多 34 种新抗原和容易引发免疫反应的「外壳」结合起来。注入体内后，mRNA 会让正常细胞短暂表达出同类的新抗原蛋白，训练免疫系统识别出相关危险特征。

就像是让警队提前看「通缉令」，经过训练的免疫细胞，很快就会投身前线，攻击那些仍在表达新抗原的癌细胞，从而增强 K 药的效果。

这次的随机双盲三期试验 INTerpath-001 纳入了 1137 名接受过手术切除的高风险（IIB-IV 期）黑色素瘤患者，患者按照 2: 1 随机分组，一组接受 intismeran+K 药的新方案，一组则单独使用 K 药，治疗时间约一年。

虽然还没有公布具体的数据，但公告表明试验已经在无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）两个指标上都实现了「统计显著且临床有意义」的改善，并且没有发现新的安全风险信号。

而已经公布了数据的较小规模 IIb 期试验五年随访报告则表明，intismeran 联合 K 药方案能将严重黑色素瘤复发或死亡风险降低 49%、远处转移或死亡风险降低 59%。

Modena 和默沙东表示，正在和监管部门沟通申报上市事宜；如果一切顺利，intismeran 有望在 2027 年实现商业化。一度被主流视野遗忘的 Moderna，有可能又将成为医药界的主角。

癌症疗法，正在进入「AI 升级」时代

在博客中，Moderna CEO Stéphane Bancel 表示，曾经何时，根据每名患者的肿瘤生物学特征，为其单独设计一款 mRNA 药物听起来还是科幻小说一般的想法。但在 Moderna 创立不过 16 年后，这一想法已经落到了现实。

当然了，这一进展很值得庆贺，但我们也不能太营销号。说「人类攻克癌症」「彻底颠覆抗癌史」什么的，显然都有些过头了。

intismeran 没有彻底改变免疫治疗的范式，距离攻克癌症也还有很远，因为癌症远比我们想象中更难对付——

即便是经过 AI 筛查，34 种新抗原也未必能覆盖体内所有癌细胞，总有一些癌细胞携带着未知的抗原在暗中潜伏；也有一些癌细胞会选择关闭展示内部蛋白的 MHC 窗口，让免疫系统无所追查。

▲ mRNA 先驱已获得 2023 年诺贝尔奖

就像很多医学专家所言，以目前的进展，要「攻克」癌症仍是任重而道远。

不过，intismeran 确实预示着一个新时代的到来：很有可能，就像从前的杀毒软件会不断更新病毒库一样，未来的我们也可以基于 AI+mRNA 平台，根据体内癌细胞的动向不断「编程」，将各种最新特征加入免疫系统的识别库。

届时，哪怕还不能 100% 消灭癌细胞，将癌症变为一种可长期共存的慢性病也并不出奇。

医学进展的普及，可能比我们想象中更快。世界上第一款 HPV 疫苗上市不过是 20 年前的事，而现在，HPV 疫苗已经成了很多人「此生必打」的预防措施，在一些国家甚至已经展开了基础接种。

或许在 20 年后，为每个人定制「癌症疫苗」，也会成为同样稀松平常的事情。