全球首个HIV长效双抗体治疗方案进入Ⅱb期：每2个月给药1次

完全由抗体组成的HIV长效治疗方案，正在进入更大规模临床验证。

红枫湾APP：据《Pharmacy Practice News》近日报道，中裕新药（中国台湾）正在开发由TMB-365和TMB-380组成的完整版HIV长效抗体联合方案，计划用于已经实现病毒抑制的HIV感染者维持治疗，目标是每2个月给药1次。

为何要研究“纯抗体”HIV治疗？

已有的抗逆转录病毒治疗（ART）药物大多是针对HIV病毒本身的靶点，而HIV容易发生变异，从而产生耐药性。此外，随着HIV感染者老龄化的到来，其会面临合并症、多重用药以及药物相互作用等问题。

而针对宿主细胞的CD4抗体靶向的是相对稳定的人体CD4受体，不会像HIV病毒蛋白一样快速发生变异，因此理论上可降低因病毒靶点突变带来的耐药风险。同时，抗体药物的代谢方式与传统小分子药物（如整合酶抑制剂）不同，一般不依赖常见的肝脏药物代谢酶系统，因此有望减少部分药物相互作用问题。

因此，中裕新药致力于构建一种纯抗体组合疗法，以减少药物相互作用和多重用药带来的挑战。

第一代CD4靶向抗体：Trogarzo

中裕新药的伊巴珠单抗（ibalizumab-uiyk，商品名Trogarzo），是一种靶向CD4的单克隆抗体，已在美国获批用于已经对多种ART药物耐药、其他治疗方案难以有效控制病毒的HIV感染者，仅需每2周通过静脉输注或静脉推注给药一次，但通常需要与其他ART药物联合使用。

红枫湾小编：Trogarzo与CD4细胞表面的特定位点结合后，会干扰HIV与CD4结合之后进入细胞所需要的构象变化，从而阻止病毒进一步进入细胞。

第二代：TMB-365/380

在Trogarzo的基础上，中裕新药进一步开发了第二代CD4靶向抗体——TMB-365，其效力和覆盖范围更强，作用时间也更长，但也很难单独承担完整的HIV治疗任务。

因此，研究人员又将TMB-365与另一种广谱中和抗体TMB-380联合，组成TMB-365/380方案。

两种抗体的作用方向并不相同：

TMB-365：主要靶向人体CD4细胞，阻止HIV进入细胞；

TMB-380：属于广谱中和抗体，可直接识别并中和HIV。

研究团队希望通过两种互补机制，共同提高病毒控制的稳定性，并把给药间隔延长到每2个月1次。

▶TMB-365/380的Ⅱa期研究

此前完成的Ⅱa期研究虽然规模较小，但也已能证明——通过静脉输注的方式给HIV感染者使用TMB-365/380总体耐受性良好，没有发现明显的严重输液相关反应。

更值得注意的是，受试者在未进行病毒药物敏感性筛查的情况下接受治疗，却仍能在随访期间维持病毒抑制，均未观察到病毒学失败。

红枫湾小编：HIV变异速度非常快，如果患者携带的病毒本身对某种广谱中和抗体不敏感，治疗效果就可能受到影响，因此部分相关研究需要提前进行敏感性筛查。而无需敏感性筛查，无疑是TMB-365/380的一个重要临床优势。

▶TMB-365/380的Ⅱb期研究

基于Ⅱa期结果，研究团队随后启动了TMB-365/380的Ⅱb期研究。

目前已经完成全部88名受试者入组，并按照约2∶1的比例随机分组：

·接受TMB-365/380抗体联合方案：每2个月给药1次，共随访48周；

·继续接受标准口服ART方案。

研究将重点评估该联合疗法的安全性、有效性、持久性以及药代动力学/药效学特征，以评估和证明该联合疗法对接受维持治疗的HIV感染者的疗效。

截至目前，中裕新药公布的初步观察显示，部分受试者接受前几次治疗后，病毒载量和CD4等指标仍处于公司预期范围，但这并不是最终Ⅱb期疗效数据。完整结果仍需等待正式分析。

研究意义

如果Ⅱb期能够证明TMB-365/380每2个月给药一次，仍能达到与每日口服ART相近的病毒控制效果，HIV长效治疗可能多出一条完全不同的路线，尤其是对于需要长期服用多种慢病药物、担心药物相互作用的HIV感染者。

不过，TMB-365/380目前仍处于Ⅱb期临床阶段，其长期安全性、病毒学失败率、耐药风险以及是否真正无需敏感性筛查，都需要更大规模研究确认。

此外，中裕新药还计划进一步探索CD4靶向抗体用于HIV功能性治愈的可能性。

红枫湾小编：TMB-365/380最值得关注的，不只是长效，而是其尝试构建一种以抗体为主、同时靶向宿主细胞和HIV的完整治疗方案，在给予HIV感染者更多治疗选择的同时，减少耐药风险和药物相互作用。