Autophagy | 李胜利团队构建泛癌MA/CMA转录状态框架并解析EGFR-TKI敏感性的自噬调控机制

自噬是细胞维持稳态和应对应激的重要溶酶体降解过程，其中巨自噬（macroautophagy，MA）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）机制不同但功能相互关联。自噬在肿瘤中具有双重作用，既可抑制肿瘤发生，也可帮助肿瘤细胞适应代谢和治疗压力，促进存活与耐药。然而，不同癌种中MA与CMA相关转录状态的组合特征、其与肿瘤分子特征及药物反应的关系，以及二者的功能性交互如何影响治疗反应，仍有待系统解析。

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院李胜利团队在Autophagy杂志上在线发表了题为Transcriptome-basedmacroautophagyand chaperone-mediated autophagy states reveal context-dependent vulnerabilities across human cancers的研究论文。该研究建立了基于转录组的MA与CMA联合状态评估框架，系统分析了泛癌中不同MA/CMA转录状态与基因组变异、致癌信号通路、免疫微环境及药物反应之间的关系，并在KRAS突变胰腺导管腺癌模型中进一步探讨了MA-CMA功能性交互对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）反应的影响。

该研究构建了由37个MA相关基因和18个CMA相关基因组成的转录特征框架，并系统分析TCGA中33种癌症类型。根据相对得分，肿瘤样本被划分为MA高-CMA高、MA高-CMA低、MA低-CMA高和MA低-CMA低四种联合状态。这里的“高”与“低”代表相对转录状态，并不等同于直接测量的自噬活性。多组学整合分析显示，不同MA/CMA状态与基因组不稳定性、致癌信号、免疫浸润和药物反应呈现不同关联，且这些关联具有明显的癌种和分子背景依赖性。

进一步整合癌细胞系转录组和药物敏感性数据后，分析发现MA高-CMA低状态的癌细胞对EGFR-TKI更敏感性，而MA高-CMA高状态的癌细胞则相对耐受。为探究其潜在机制，该研究选择具有较强自噬依赖性和治疗抵抗特征的KRAS突变胰腺导管腺癌细胞作为实验模型。

通过LAMP2A敲低或敲除以及全反式维甲酸（ATRA）处理，该研究从遗传学和药理学层面降低CMA相关活性。结果显示，CMA抑制可促进TFEB核转位和ULK1信号激活，进而增强MA相关自噬流。在EBSS诱导的营养缺乏条件下，CMA抑制进一步增强了阿法替尼或吉非替尼对PANC-1细胞的细胞毒性；这一效应在基础CMA水平较低的Capan-1细胞中并不明显，并可被ATG5敲低削弱，表明其受到细胞CMA状态、营养条件及MA功能完整性的共同影响。

RNA测序结合功能扰动实验进一步提示，SEMA6D可能是ATRA与EGFR-TKI联合反应的下游调节因子。SEMA6D敲低伴随TFEB核转位、ULK1信号和溶酶体功能变化，并诱导MA相关自噬流，从而增敏EGFR-TKI在胰腺癌Panc-1细胞中的反应。在异种移植瘤模型中，ATRA与EGFR-TKI联合处理显著抑制了肿瘤生长，且在所评估的安全性指标范围内未表现出明显的额外毒性。

综上，该研究建立了基于转录组的MA/CMA联合状态评估框架，系统揭示了不同MA/CMA相关转录状态与肿瘤分子特征、免疫微环境和药物反应之间的关联，并表明这些关联具有明显的癌种和分子背景依赖性。并从泛癌转录状态和机制实验两个层面揭示了MA与CMA功能性交互对EGFR-TKI反应的影响，为理解肿瘤细胞如何重塑溶酶体降解网络以适应治疗压力提供了新的视角，也为基于MA/CMA状态探索自噬调控与靶向治疗的联合策略提供了实验依据。

上海交通大学医学院附属第一人民医院冯极灵博士和复旦大学博士研究生曾渝为论文共同第一作者，李胜利教授为论文通讯作者，董淑娴教授为该研究提供了重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2717949

上海交通大学医学院附属第一人民医院，疑难疾病精准研究中心李胜利课题组聚焦肿瘤发生发展机制与治疗策略研究，致力于开展多组学大数据解析及人工智能技术的开发与应用，现招收生物信息学和人工智能方向的助理研究员。有意者请投递个人简历等材料。

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