【JOC】芳基氯代物室温下即可制备硼酸酯！收率高达99%！

硼酸酯是小分子合成中重要的功能中间体，常用于构建碳-碳、碳-氮、碳- 氧及碳-卤键，芳基硼酸酯通常通过由卤代物前体制备。自1995 年该反应首次被报道以来，研究者通过对碱、钯/配体催化剂、溶剂等反应组分的优化，开发出了更温和的反应条件，室温下实现芳基溴代物和氯代物的硼化便是其中一项重要进展。小编往期总结【】

此前，Tran 和 de Vries 报道了使用过量 2-乙基己酸钾（2-KEH）作为碱，可在 35℃下实现多种富电子和缺电子芳基卤代物的硼化反应，但该方法存在明显缺陷：2 - 乙基己酸钾（2-KEH）吸湿性极强，反应准备阶段需进行共沸干燥或在手套箱中操作；使用 2.2 当量的 2 - 乙基己酸钾会导致反应混合物初始黏度较大，且反应后生成的化学计量量 2 - 乙基己酸（2-EHA）难以从硼酯产物中去除，即便通过结晶纯化也难以彻底分离。

2024年，礼来研究实验室的 Brittany M. Klootwyk等人 报道了一种在 25℃下实现芳基和杂芳基氯代物、溴代物 Miyaura硼化反应的方法，该反应以碳酸钾和 5mol% 的 2-乙基己酸为组合试剂。在上述反应条件下，原位生成催化量的 2-乙基己酸钾，不仅避免了反应准备阶段对化学计量量吸湿性 2 - 乙基己酸钾的特殊处理，还解决了产物分离过程中生成的羧酸难以去除的问题。【 J. Org. Chem. 2024, 89, 5901−5904； https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.4c00280 】

反应条件优化

研究选取富电子芳基氯代物 3 作为模型反应底物，对反应条件进行优化，催化剂选用 XPhosPd (crotyl) Cl（Pd-170），溶剂为 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）。

优化实验结果显示：当使用 2.2 当量的商业 2-乙基己酸钾作为碱时，产物收率为 98%；当使用 2.2 当量碳酸钾与 2.2 当量 2 - 乙基己酸组合，原位生成 2 - 乙基己酸钾时，产物收率达到 99%，未出现收率损失；进一步降低 2 - 乙基己酸的用量至 5mol%（0.05 当量），仍能以 94% 的核磁共振（¹H NMR）收率得到产物，在 1 克规模的反应中，经柱层析纯化后分离收率为 71%；若仅使用 2.2 当量碳酸钾作为碱，不添加 2 - 乙基己酸，则产物收率仅为 6%，且反应后仍有 93% 的原料未转化。

此外，实验还发现，向反应体系中加入 5 当量水或 3Å 分子筛，对反应的转化率、收率及纯度均无影响，表明该反应条件具有良好的稳健性，反应准备阶段无需采取严格的除水或加水特殊操作。

底物适用范围

在优化后的反应条件（3mol% Pd-170 催化剂、1.2 当量双频哪醇硼酸酯（B₂pin₂）、2.2 当量碳酸钾、5mol% 2 - 乙基己酸、0.2M 2 - 甲基四氢呋喃溶液、25℃反应 18 小时）下，研究考察了多种芳基和杂芳基卤代物的硼化反应效果。

富电子芳基氯代物（5a、5b）和缺电子芳基氯代物（5c）在 25℃下均能顺利发生硼化反应，对应硼酯产物收率较高；

杂环及稠杂环卤代物也能成功实现硼化，包括噻吩类化合物 5d、喹喔啉类化合物 5e 和苯并恶唑类化合物 5f；

溴代物底物如苯并吗啉类化合物 5g、N-甲基吡唑唑类化合物 5h 和苯并吗啉酮类化合物 5i，反应收率良好；

氮杂吲哚类化合物 6j 和吡啶类化合物 6k 等含氮杂环卤代物，反应收率良好，但原料未能完全转化；

富电子吡唑类化合物 5l 和位阻较大的 3 - 甲基苯甲醚 5m，在优化条件下转化率和收率中等；提高钯催化剂或 2 - 乙基己酸的用量，对转化率的提升效果甚微，但将反应温度升高至 45℃后，可在 4 小时内实现原料完全转化，产物收率达到定量水平。

反应规模放大

为验证该方法的可扩展性，研究开展了 10 克规模的 Miyaura 硼化反应，以 4 - 氯苯甲腈 7 为底物，反应后得到硼酸酯中间体 8。为便于产物分离，将中间体 8 进一步转化为二乙醇胺硼酸酯 9。最终以 83% 的分离收率得到产物 9。此外，中间体 8 也可直接分离，收率为 86%，产物中硼酸酯与对应硼酸的比例为 16:1。

两步一锅反应应用

硼酸酯是构建联芳键的重要中间体，本文还展示了 Miyaura 硼化 / Suzuki 交叉偶联两步一锅反应的应用：先将缺电子氯代物 5c 在优化的硼化条件下生成硼酸酯 6c；随后向反应体系中加入 5 - 氯苯并恶唑 5f、额外 3mol% 的 Pd-170 催化剂及碳酸钾水溶液，继续反应以 86% 的两步总收率得到目标联芳化合物 10。

实验操作

一般实验流程：在带有搅拌子的反应瓶中，依次加入 Pd-170 催化剂（0.030mmol，0.020g）、双频哪醇硼酸酯（1.20mmol，0.303g）、内标（0.137-0.172mmol，1,2,4,5 - 四甲基苯或 1,3,5 - 三甲氧基苯）和碳酸钾（2.20mmol，0.306g），氮气置换后，加入溶解有 2 - 乙基己酸（0.05mmol，0.007g）的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（2.0mL），再加入溶解有 1.00mmol 芳基卤代物的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（3.0mL），25℃搅拌反应 18 小时。取 30μL 反应液，过滤后用氘代氯仿（CDCl₃）或氘代二甲亚砜（d₆-DMSO）稀释，通过 400MHz ¹H NMR 监测反应进程，根据内标计算原料消耗率和产物收率。

化合物 9 的制备：在 1 升圆底烧瓶中，加入 Pd-170 催化剂（1.50g，2.23mmol）、双频哪醇硼酸酯（22.6g，88.9mmol）和碳酸钾（22.5g，163mmol），氮气置换后，加入溶解有2-乙基己酸（541mg，3.75mmol）的 2-甲基四氢呋喃溶液（15mL），再补加 320mL 2 - 甲基四氢呋喃，25℃搅拌 10 分钟；随后加入溶解有 10.2g（74.0mmol）4 - 氯苯甲腈的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（35mL），25℃搅拌 21 小时；向反应混合物中加入 10g 硅藻土（Celite），经砂芯漏斗过滤，滤饼用 150mL 2 - 甲基四氢呋喃洗涤一次；合并滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液（2×250mL）洗涤，有机相经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩后，与 2-甲基四氢呋喃（2×300mL）进行分批蒸馏干燥，最终浓缩至约 500mL；向该溶液中加入溶解有 8.61g（81.9mmol）二乙醇胺的异丙醇溶液（50mL），60℃搅拌 2 小时，再于 25℃搅拌 62 小时；真空过滤收集固体，用 10:1 的 2 - 甲基四氢呋喃 / 异丙醇混合液（100mL）洗涤，再用 50mL 2 - 甲基四氢呋喃洗涤，得到灰色粉末状产物 9，质量为 13.4g，收率 83%。

化合物 10 的制备：在带有搅拌子的反应瓶中，加入 Pd-170 催化剂（0.031mmol，0.021g）、双频哪醇硼酸酯（1.21mmol，0.306g）和碳酸钾（2.28mmol，0.315g），氮气置换后，加入溶解有 2-乙基己酸（0.051mmol，0.0073g）的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（2mL），随后立即加入溶解有 1.02mmol 对氯苯乙酮的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（3mL），25℃搅拌 23 小时；确认原料完全消耗后，加入溶解有 1.45mmol 5 - 氯苯并恶唑和 0.030mmol Pd-170 催化剂的 2-甲基四氢呋喃溶液（2mL），再加入溶解有 3.08mmol 碳酸钾的水溶液（2mL）；该双相体系在 25℃搅拌 21 小时后，转移至分液漏斗中，用 10mL 乙酸乙酯（EtOAc）稀释，水洗（10mL），水相再用 10mL 乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩后，粗产物通过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为环己烷中乙酸乙酯的梯度洗脱液，0%-100%），得到淡黄色油状产物 10，质量为 0.207g，收率 86%（以 0.872mmol 计）。

本文报道了一种温和的 Miyaura 硼化反应方法，在 25℃下，通过碳酸钾与 2-乙基己酸组合原位生成催化量的 2-乙基己酸钾，实现了芳基和杂芳基氯代物、溴代物的高效硼化。该方法在 10 克规模的反应中表现出良好的适用性，反应后经温和的碱性水相后处理，可完全去除通常在使用化学计量 2-乙基己酸钾作为碱时难以处理的羧酸杂质。此外，本文还展示了该硼化反应与 Suzuki 交叉偶联反应相结合的两步一锅法在联芳键构建中的应用。

参考资料

Catalytic 2‑Ethylhexanoic Acid Promotes Mild Miyaura Borylations；Brittany M. Klootwyk, J. Craig Ruble, Graham R. Cumming, and Eric M. Woerly*；J. Org. Chem. 2024, 89, 5901−5904；https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.4c00280