SLE用药的下一个突破口？肝脏分泌的这个蛋白，或可“踩下”B细胞的免疫刹车！

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TACI靶向药物已在SLE和IgAN中获批，但TACI如何被内源性调控长期未知。顶刊研究发现，FGL1是TACI的首个抑制性配体。

撰文丨易艾蓝

在系统性红斑狼疮（SLE）和IgA肾病（ IgAN）临床治疗中，靶向阻断TACI（跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子，一种B细胞表面受体）信号是抑制B细胞活化的有效手段之一。其机制为：通过TACI-Fc融合蛋白中和BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体），来阻断TACI的激活性信号，从而抑制B细胞活化。

但这个机制有个问题一直没解决：相关实验指出，TACI基因敲除小鼠会出现B细胞过度增殖和自发自身免疫病的情况。如果TACI只是一个纯粹的“B细胞激活受体”，敲除它应该只会让B细胞功能减弱，而不是过度活跃。这意味着TACI可能还具有免疫抑制功能，而这个抑制功能的机制长期未知。

2026年7月30日，耶鲁大学陈列平教授团队、纽约大学王俊教授团队和洛桑大学Pascal Schneider教授团队在Immunity发表了一项研究，找到了这个机制的关键配体 [1] ，一种肝脏分泌的蛋白FGL1。

从LAG-3到TACI：FGL1有何突破？

FGL1并非首次出现在陈列平教授团队的研究中。2019年，该团队在《Cell》上发表研究，证实FGL1是T细胞抑制性受体LAG-3（淋巴细胞活化基因3）的主要配体。然而，在对FGL1基因全身敲除小鼠的长期观察中，研究者注意到了一个关键线索：这些小鼠会自发出现自身抗体增高等自身免疫特征，但其表型与LAG-3基因敲除小鼠并不完全重合。这一差异暗示FGL1可能还作用于LAG-3之外的受体。

本篇研究正是为了解开这个谜团。研究者利用全基因组表面蛋白受体阵列（GSRA），对超过6000种人跨膜蛋白进行筛选。最终锁定FGL1的另一个受体——TACI。结果显示，FGL1与TACI特异性结合，且亲和力达到Kd=40nM（解离常数，数值越小结合越紧；40 nM属于中高亲和力，表明结合是特异性的，不是随机吸附）。（如图1）

图1：FGL1 与TACI结合的鉴 定与验证

在此基础上，研究进一步揭示了与BAFF/APRIL相比，FGL1与TACI结合的独特机制：

• 结合位点不同。TACI上同时存在两个独立接口：一个接收激活信号，一个接收抑制信号。 FGL1和BAFF/APRIL在TACI上各有各的结合区域，互不干扰。BAFF/APRIL结合在CRD1和CRD2结构域，FGL1结合在N端1-30位氨基酸区域。所以即使FGL1达到饱和浓度，也不会影响BAFF/APRIL与TACI的结合。

• 作用方式不同。BAFF和APRIL是激活性信号，它们与TACI结合后触发下游通路，促进B细胞存活、增殖和抗体产生，促进B细胞活化。临床上靶向BAFF/APRIL的药物，本质上是在拦截这个激活信号。与之相反，FGL1是抑制性信号。它与TACI结合后直接诱导TACI被B细胞内吞暂存，减少B细胞表面可供BAFF/APRIL激活的受体数量，从而抑制B细胞活化，这是一种通过调控受体可用性来抑制B细胞活化的新机制。（图2）

图2：FGL1参与诱导TACI内化

动物验证：精准抑制先天样B细胞，逆转狼疮样表型

FGL1的抑制作用在动物模型中得到了充分验证。在经典的B6/lpr狼疮样小鼠模型（因Fas基因突变导致淋巴细胞凋亡缺陷，可自发出现狼疮样表型）中，给小鼠腹腔注射重组FGL1（每周200μg，连续8周）后，小鼠淋巴结面积显著缩小，淋巴结内活细胞总数下降，狼疮样表型得到逆转。

研究指出，这种逆转源于FGL1对B细胞的精准抑制。高维质谱流式分析显示，FGL1主要减少的是一个表达TACI、T-bet（先天样B细胞标志物）、MHC-II（主要组织相容性复合体II类分子）的先天样B细胞亚群，而对其他免疫细胞影响有限。该亚群是产生T细胞非依赖性（TI）抗体反应的主要来源，FGL1对其的选择性抑制，直接导致TI抗体反应的抗原特异性应答显著减弱，而T细胞依赖性（TD）抗体反应不受影响。这意味着，FGL1在抑制自身抗体的同时，可能保留了对病原体的正常体液免疫应答。需注意，上述所有效应在TACI基因敲除小鼠中完全消失，表明FGL1对B细胞的抑制依赖于TACI这条通路。（图3）

图3：FGL1经TACI通路减少抗原特异性B细胞、抑制抗体生成

临床意义：TACI通路调控的新可能

FGL1/TACI机制的发现，首次揭示了一条内源性抑制B细胞活化的新途径：利用人体自带的FGL1蛋白直接减少B细胞表面可供激活的TACI受体数量。这给疗效不佳的患者提供了新的治疗选择：通过FGL1调控TACI受体数量，再联用TACI-Fc药物，一边减少激活信号，一边减少接收信号的受体，或可协同抑制B细胞活化。

当然，本研究仍处于临床前阶段，FGL1要真正成药，还有不少路要走。它作为蛋白质药物进入人体，是否会引起免疫排斥、在体内能存留多久、长期使用是否安全，都还需验证。此外，FGL1同时也是T细胞上LAG-3的配体，用药后是否会结合LAG-3，干扰T细胞的正常功能，也需要进一步探明。

参考文献：

[1]Su TT, He J, Wang Y, et al. The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI. Immunity. 2026; published online July 30. doi:10.1016/j.immuni.2026.07.005. PMID: 42532039.

责任编辑：蔡璇

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