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基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数百个与哮喘相关的遗传变异，但这些变异大多位于非编码区，人们很难从中精准识别出真正驱动疾病的核心基因。现有方法多依赖近端调控（cis）效应或转录组关联分析，对远端调控（trans）信号利用不足，导致大量潜在疾病基因未能发现。2026年8月12日，芝加哥大学刘轩尧（Xuanyao Liu）教授团队在《Cell》期刊在线发表了题为“Trans-regulatory gene mapping prioritizes disease drivers in asthma”的研究论文。该研究开发了一种名为DANDELION的新型计算框架，其通过整合跨基因调控信号和外显子组测序关联数据，在哮喘中系统性地识别出21个疾病近端基因，并在功能实验中验证了其中两个棕榈酰化相关酶SLC27A3和SCD在哮喘发病中的关键作用。
研究团队提出的DANDELION框架以因果中介分析为理论基础，通过联合检验疾病相关变异或基因与潜在中介基因之间的trans调控关联、以及中介基因与疾病之间的关联，来识别显著的介导通路。该方法首先利用GBAT或trans-eQTL汇总统计量评估远端基因/变异对候选基因的调控效应，再结合全外显子组测序数据的基因负担检验结果，通过复合零假设检验筛选出候选疾病近端基因。团队在模拟数据中验证了该方法的统计效能，在真实血细胞性状分析中，DANDELION鉴定的基因在已知孟德尔血液病基因中富集倍数达到5.3至21.7倍，即使剔除负担检验显著的基因后富集依然存在。
在血细胞性状血小板压积的分析中，研究团队发现DANDELION识别的73个疾病近端基因显著富集于伤口愈合和造血过程等生物学通路，并且鉴定出ITGA2B、ITGB3、GP1BA等血小板活化相关核心基因。这些基因被37个全基因组关联研究位点通过trans调控网络共同调控。分析还发现，随着全基因组关联研究位点显著性增强，高连接度的疾病远端基因比例逐渐增加，而疾病近端基因在各显著性分层的分布则相对均匀，这表明传统的全基因组关联研究显著性指标更适合用于筛选高连接度调控基因而非核心致病基因。
将DANDELION应用于哮喘时，研究团队利用eQTLGen和DGN两个数据集的trans调控信息，分别鉴定出13个和16个候选基因，其中8个在两个数据集中共同存在，合并后共获得21个疾病近端基因。单细胞RNA测序数据分析显示这些基因在肺泡II型上皮细胞、巨噬细胞和T细胞等多种肺细胞类型中均有较高表达。在16HBE支气管上皮细胞进行的阵列式CRISPR筛选实验中，71.4%的疾病近端基因（10/14）敲低后显著影响跨上皮电阻，而在疾病远端基因和随机对照基因中这一比例分别仅为14%和11.1%。
在CD4阳性T细胞的IL-13产生筛选中，42.1%的疾病近端基因（8/19）与IL-13表达显著相关，高于全基因组关联研究精细定位候选基因的23.3%和疾病远端基因的27.9%。SLC27A3基因的敲低在两种细胞模型中均表现出最强的哮喘保护性表型，该基因编码长链脂肪酸转运蛋白和酰基辅酶A合成酶。脂质组学分析显示SLC27A3缺失细胞培养基中棕榈酸和花生四烯酸等长链脂肪酸显著增加，同时细胞内花生四烯酸储存减少。
研究团队发现SLC27A3和另一个疾病近端基因SCD均参与蛋白质棕榈酰化修饰通路，但二者对哮喘的影响方向相反。体内实验证实，Slc27a3基因敲除小鼠在过敏原刺激后肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润显著减少，气道粘液分泌和胶原沉积也明显减轻；而Scd1基因敲除小鼠则表现出加重的肺部炎症和气道重塑。在严重哮喘患者支气管刷检样本中，SLC27A3表达显著上调而SCD表达下调，与基因敲除实验的表型方向一致。
该研究建立的DANDELION框架为复杂疾病的核心驱动基因识别提供了通用策略，SLC27A3和SCD这两个棕榈酰化通路酶的发现为哮喘治疗开辟了新的药物靶向方向。
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