KN026联合KN046治疗晚期HER2阳性乳腺癌的临床及转化研究｜免疫复杂性读书会第18期

导语

在后免疫治疗时代，主旋律除了迭代免疫治疗策略，希图有突破性的新框架出现以外；现实的疗效提高策略是在对患者免疫抑制体制系统理解的基础上，发展新的免疫联合策略。随着生命现象研究技术的进步，必定在更深理解的基础上疗法会不断迭代进步。膜蛋白Her2与PD-L1存在某种联动，抗Her2耐药后，肿瘤微环境的PD-L1会被诱导表达调高，因此联合这2个靶点治疗，预期在抗Her2耐药后有效重塑肿瘤免疫微环境。本期读书会为免疫复杂性读书会第18期，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授将在本期基于康宁杰瑞KN026+KN046在HER2阳性乳腺癌中的临床试验结果和机制解析，阐述免疫治疗联合策略及康宁杰瑞KN046与康方生物AK104（卡度尼利单抗）两个竞争对手的故事。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

本报告介绍KN026联合KN046去化疗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌的II期临床研究及转化分析。临床试验显示该方案在her2乳腺癌多线失败患者中疗效显著（mOS 25.7个月）且安全可控。单细胞测序揭示响应者T/NK细胞扩增、免疫激活，基线Mφ/LEC比率可预测耐药。报告还探讨KN046未上市原因，包括关键III期OS未达标及竞品AK104上市冲击。

分享大纲

一、临床研究：KN026联合KN046去化疗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌

1. 背景：靶向HER2联合免疫具协同效应。KN026为HER2双抗，KN046为PD-L1/CTLA-4双抗。

2. 设计：单臂II期试验，纳入36例多线治疗失败患者，评估ORR、PFS、OS及安全性。

3. 结果：中位OS 25.7个月，3级以上AE 27.8%，无治疗相关死亡，疗效显著且安全可控。

二、转化研究：肿瘤微环境动态变化与治疗反应相关性

1. 方法：对治疗前后组织进行单细胞多组学分析。

2. 机制：响应者基线富集T/NK细胞，治疗后CD8+ T细胞扩增、DC成熟、Mφ向M1转化；非响应者呈免疫抑制。

3. 预测指标：基线Mφ/LEC比率可预测耐药（AUC=0.85）。

三、讨论：KN046未上市原因

1. 关键III期临床（NSCLC、PDAC）OS未达终点。

2. 竞品AK104（PD-1/CTLA-4）已上市，两者结构及Fc效应差异影响竞争格局。

3. 监管要求趋严，需OS数据支持上市。

核心概念

1. 现象和机制解析方法论

采用单细胞多组学技术（转录组+VDJ+BCR）解析肿瘤微环境动态演变。通过对比响应者与非响应者治疗前后样本，发现响应者基线富集T/NK细胞，治疗后CD8⁺ T细胞扩增、DC成熟、Mφ向M1极化，且TCR克隆显著扩增；非响应者则呈免疫抑制。进一步鉴定出基线Mφ/LEC比率为耐药预测标志物（AUC=0.85），并揭示内皮细胞配体-受体互作介导免疫排斥的机制。该方法突破传统 bulk 测序局限，实现细胞亚群分辨率下的免疫动态追踪，为疗效预测和联合策略提供直接依据。

1. 抗体药物设计

KN026为抗HER2双特异性抗体，采用对称二价设计，同时靶向HER2 ECD2和ECD4表位，有效阻断HER2信号并增强ADCC效应；KN046为PD-L1/CTLA-4双抗，采用单域CTLA-4融合至PD-L1重链C端，通过Fc沉默减少Treg消耗毒性，同时阻断PD-L1/PD-1和B7/CTLA-4通路，促进T细胞浸润与活化。两者联合实现“HER2靶向+双重免疫阻断”协同，去化疗方案兼顾疗效与安全性，体现双抗结构优化与靶点组合设计的临床转化优势。

1. 临床试验设计

本研究为单臂、多中心II期临床试验，纳入36例经多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者，接受KN026联合KN046治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。采用Simon两阶段设计加速评估，允许纳入多线失败患者以凸显疗效。转化研究同步采集治疗前后组织样本进行单细胞测序，实现临床疗效与机制探索的深度整合，为后续注册试验提供高等级循证依据。

主讲人介绍

主讲人：刘洁琼，广东省杰出青年医学人才；2017年CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生；中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员；CSCO转化医学专委员会委员；中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年常委；中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员；2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士；2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后。以第一或通讯作者在PNAS、CCR 、JITC等杂志发表SCI论文27篇，主持科研基金8项。擅长乳腺癌外科手术及基于乳腺癌分子分型的个体化综合治疗，对乳腺癌新辅助治疗及复发转移性乳腺癌的免疫治疗等有丰富经验。

参考文献

• Liu J, Song C, Yang Y, et al. Safety and efficacy of KN046 in combination with KN026 in patients with advanced HER2-positive breast cancer: a phase II trial[J]. Clinical Cancer Research, 2025, 31(12): 2379-2385.

• Liao J Y, Wang J, Li H, et al. Longitudinal tissue analysis reveals microenvironmental changes correlate with combined immunotherapy and targeted therapy response in metastatic breast cancer[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2025, 13(10): e012629.

• Agostinetto E, Montemurro F, Puglisi F, et al. Immunotherapy for HER2-positive breast cancer: clinical evidence and future perspectives[J]. Cancers, 2022, 14(9): 2136.

读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

22026年8月24日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

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报名方式

第一步：微信扫码填写报名信息。

第二步：填写信息后，付费报名。如需用支付宝支付，请在PC端进入读书会页面报名支付：

第三步：添加运营助理微信，拉入对应主题的读书会社区（微信群）。

PS：

我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。

若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。

感谢您的理解与配合，让我们共同营造一个专注、深入、有收获的共学空间。

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1. 任务达标退费路径
   

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