【Org. Lett.】新型烯丙基 / Alloc 脱保护反应！收率高达100%

大环多肽、订书肽合成依赖 SPPS，需正交保护基（Fmoc、Boc 外的第三组），烯丙基 / Alloc是理想选择，可在中性条件下选择性脱除，不影响酸 / 碱敏感保护基。现有钯催化脱烯丙基，钯储量低、成本高，限制规模化应用。已有镍催化脱烯丙基，多为两步法（烯丙基异构化为乙烯基醚 + 酸水解），与 SPPS 酸敏感树脂 / 保护基不兼容；电化学法难以渗透树脂孔隙；一步法需当量镍盐、易燃还原剂（DIBAL）或 NaBH₄，易还原酯基、快速放氢，无 SPPS 兼容验证。

近期，默克公司（Merck & Co., Inc.）工艺研发部Maria Camila Aguilera等人 报道一种一步法、镍催化的烯丙基 / Alloc 脱保护反应，该反应可兼容固相多肽合成（SPPS），解决了传统方法依赖昂贵钯催化剂、贱金属催化体系与树脂兼容性差的问题。本研究采用双组分体系，以空气稳定的Ni (PPh₃)₂Br₂为预催化剂、氨硼烷（NH₃BH₃）为还原剂，在惰性气氛、SPPS 兼容溶剂中快速反应。该方法可在液相中高效、化学选择性地脱除氨基酸、小分子与多肽上的烯丙基和 Alloc 保护基，并已拓展至树脂上脱保护，在固相多肽合成中展现出应用潜力。【 Org. Lett.2026, 28, 2965−2970； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00213 】

反应条件优化

催化剂筛选：经高通量筛选（HTE）确定Ni(PPh₃)₂Br₂为最优预催化剂，空气稳定、溶解性优于 Ni (PPh₃)₂Cl₂，反应速率更快，可避免生成镍黑。

还原剂筛选：优选氨硼烷（NH₃BH₃），结晶态、空气稳定，水解稳定性与放氢速率优于 NaBH₄，副反应更少。

溶剂体系优化：1,3 - 二氧戊环，绿色安全、可充分溶胀 SPPS 常用树脂（2Cl-三苯甲基、Sieber 酰胺树脂）。

助溶剂：添加10%（v/v）MeOH/EtOH可提升氨硼烷溶解度与反应活性；1,3-二氧戊环/MeOH（1:1）液相转化率达 99%；1,3 - 二氧戊环 / MeOH（9:1） 兼顾树脂溶胀与反应性，用于固相反应。

最优条件：液相，2.5 mol% Ni (PPh₃)₂Br₂、1.5 equiv NH₃BH₃、1,3- 二氧戊环 / MeOH（1:1）、N₂、23℃、2 h，转化率 99%；固相，2.5–5 mol% Ni (PPh₃)₂Br₂、1,3 - 二氧戊环 / MeOH（9:1）、50℃、N₂，保证树脂溶胀。

底物适用范围

液相脱保护：标准 SPPS 氨基酸（Fmoc-Lys (Alloc)-OMe、Fmoc-Asp (OAll)-OH、Fmoc-Glu (OAll)-OH、Fmoc-Tyr (OAll)-OH 等 1–12），30 分钟内高收率转化，不脱除 Boc/Fmoc；特殊底物，苄基化糖类（13）、位阻型 Alloc-N (Me)-Ala（14）、硼酸酯（15）、金鸡纳碱（16），收率54%~99%，提高收率需延长反应时间；失败底物，化合物 17、18，因底物双齿配位螯合镍导致反应抑制；多肽应用，杆菌肽中间体 19，45℃下双脱保护定量生成 20，验证对多肽常见官能团的化学选择性。

树脂键合氨基酸：Fmoc-Lys (Alloc)-O-Trt、Fmoc-Glu (Allyl)-O-Sieber，9:1 溶剂体系、50℃下完全脱保护生成 21、22；

9 肽底物：含 Tyr (All)（23）、Lys (Alloc)（25）的多肽，可选择性脱保护生成 24、26。

硝基脱保护：Fmoc-Arg (NO₂)-OH（27）在 10 mol% Ni (PPh₃)₂Br₂、20 equiv NH₃BH₃下，成功脱除硝基生成 Fmoc-Arg-OH（28），拓展至 SPPS 中精氨酸的硝基保护脱除

兼容基团：多种杂环、极性官能团；

敏感 / 抑制基团：咪唑、2 - 羧基吡啶（双齿配体）、苯甲酸、芳基碘 / 溴、硝基苯，因镍螯合、中间体质子化或竞争性还原导致反应抑制。

反应机理

路径确定：核磁检测到丙烯生成、无需外加酸，证明为直接一步还原脱烯丙基，而非传统两步异构化 - 酸解。

催化循环：Ni (PPh₃)₂Br₂被 NH₃BH₃还原为低价镍活性物种，经镍氢对烯烃氢金属化或低价镍氧化加成断裂烯丙基醚键，完成催化循环；甲醇通过提升氨硼烷溶解度、促进镍还原、加速配体交换，显著提升反应动力学。

关键现象：催化剂溶液由绿→浅黄→橙→棕，证明镍逐步还原；活性物种对空气敏感，需惰性气氛；含羧酸底物需在催化剂活化后加入，避免抑制。

本研究开发了一种操作简便的镍催化烯丙基 / Alloc 脱保护方法，采用市售、空气稳定的催化剂前体（Ni (PPh₃)₂Br₂）与还原剂（NH₃BH₃），原位生成空气敏感的活性催化剂。该方法通过调整甲醇助溶剂比例，可同时实现液相与树脂上脱保护，建立首个与 SPPS 兼容的镍催化方法。

参考资料：Nickel-Catalyzed Deallylation for Sustainable Solution and Solid-Phase Peptide Synthesis；Maria Camila Aguilera,* Steven W. M. Crossley,* Renee J. Sifri, Kyle E. Ruhl, Serge Ruccolo, Yangzhong Qin, Brittany M. Armstrong, and Omer Ad；Org. Lett.2026, 28, 2965−2970； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00213