Vita | 葡萄糖的“配体”身份：林圣彩团队颠覆GLP-1分泌的认知

人体能够通过感知营养物质来分泌激素，从而调控整体生理功能。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为一种关键的肠促胰素，主要由肠道L细胞在感知餐后的葡萄糖等营养物质后分泌。作为一种肠促胰岛素，GLP-1能够与其受体（GLP-1R）结合，调控多个器官和靶点，进而在维持血糖稳态和调节代谢平衡中发挥核心作用。除此之外，GLP-1还具有抑制食欲、保护神经和心肌细胞、调节免疫细胞，以及促进排钠和利尿等多重生物学功能【1,2】。正是由于这些丰富的生理效应，GLP-1已成为治疗2型糖尿病和肥胖的重要靶标——其长效受体激动剂（GLP-1RA，如司美格鲁肽）和其降解酶DPP-4的抑制剂（如西格列汀）已被推荐为一线治疗方案【3,4】。这些里程碑式的发现也使得研究GLP1的科学先驱（美国麻省总医院的Joel Habener、跨国药企诺和诺德的Lotte Bjerre Knudsen和美国洛克菲勒大学的Svetlana Mojsov）荣膺了2024年拉斯克临床医学奖。

然而，肠道L细胞是如何感知餐后高葡萄糖进而释放GLP-1的分泌机制的呢？传统理论认为葡萄糖通过其转运体进入细胞，经葡萄糖激酶（glucokinase，GK）磷酸化后进入糖酵解和三羧酸循环，产生ATP；升高的ATP结合质膜上的钾离子通道KATP使之关闭，抑制钾离子外流，引发质膜部分去极化；这一去极化进一步激活附近的电压门控钙离子通道（VDCC），使胞外钙离子内流；内流的钙离子与装载有GLP-1的囊泡膜上的钙传感器蛋白（如synaptotagmin）结合，触发囊泡膜与质膜融合，释放其中的GLP-1【5-7】。这套逻辑自洽而优美的“代谢耦合促进激素分泌”模式，适用于包括胰岛素、胰高血糖素和生长抑素在内的多种营养响应型激素的分泌，也能解释GLP-1分泌中的许多现象（如GK的激动剂和KATP的抑制剂都能够促进GLP-1的释放）。然而，这套机制中一个最根本的环节——葡萄糖究竟是以什么样的方式来触发GLP-1的分泌——却从未被直接证实过。

2026年8月25日，厦门大学林圣彩课题组在Vita期刊发表了题为“Glucose acts as a ligand for glucokinase to trigger postprandial secretion of GLP-1”的研究论文，给出了这一问题的答案。林圣彩团队发现，餐后高葡萄糖的作用与其是否能被代谢成ATP无关——葡萄糖是直接作为配体结合GK，所形成的葡萄糖-GK复合体进一步结合并抑制KATP通道的活性，引发质膜部分去极化，从而促使肠道L细胞释放GLP-1。其中，葡萄糖作为配体促进GLP-1分泌的过程，不仅挑战了传统的“代谢依赖”理论，更展示了葡萄糖可以直接作为配体发挥信号功能的生物学现象。

林圣彩课题组长期以来致力于葡萄糖感知与AMPK激活机制的研究。在此前的工作中，他们发现了一条称为“溶酶体葡萄糖感知-AMPK通路”的分子通路——当葡萄糖匮乏时，糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平下降，醛缩酶（Aldolase）感知这一变化后，通过一系列信号转导将LKB1招募至溶酶体表面，进而磷酸化并激活AMPK（详见BioArt报道：）【8】。这一发现打破了传统的“低糖条件下AMPK的激活仅依赖于能量水平下降和AMP浓度升高”的认知。也正是在这项研究中，他们意识到葡萄糖的衍生物FBP是以其分子结构本身来改变醛缩酶的构象，从而调控整条溶酶体AMPK激活通路的——而在这个过程中，高或低葡萄糖并不会改变细胞内的ATP水平。这条葡萄糖感知通路的阐明经历，让作者们多年来一直痴迷于一个问题：葡萄糖是否也可以作为配体？尤其是在高糖刺激GLP-1分泌的过程？

此猜想的重要依据是，细胞内存在四种已糖激酶（HKI-III和GK），其中HKI-III的底物Km均在1 mM以下，而GK的Km（更确切地说是S0.5）则在10 mM以上【9】——这一浓度恰好对应了餐后肠道内的高葡萄糖浓度。更重要的是，葡萄糖浓度与GLP-1分泌量之间呈现一个很宽的正相关范围：浓度越高分泌越强，主要的分泌区间集中在10 mM以上的浓度，且大于50 mM的葡萄糖仍未引发GLP-1分泌的“饱和”。正是基于这些生物化学的“童子功”，作者们做了一个大胆的猜想：葡萄糖是信号，而GK是“受体”。

实验结果验证了上述猜测。首先，他们利用不能被代谢的葡萄糖类似物MDGP（其代谢被阻断在MDGP-6P，即己糖激酶和GK催化的步骤，无法继而产生ATP）进行研究，发现MDGP能够直接促进GLP-1的释放——这表明，葡萄糖本身很可能就是促进GLP-1释放的信号分子，而非需要靠其代谢产物ATP来驱动。进一步的研究表明，高葡萄糖条件下GLP-1照常分泌，但L细胞内的ATP水平却纹丝不动，这反过来证明葡萄糖不一定需要被代谢并产生ATP就能够促进L细胞分泌GLP-1。值得注意的是，当L细胞上的葡萄糖转运体SGLT1和GLUT2同时被抑制时，葡萄糖引起的GLP-1释放受到抑制——这说明葡萄糖需要进入肠道L细胞中才能发挥作用。尤其有意思的是，就像GK和HK各自对应不同浓度的葡萄糖感知一样，这两个转运体也各自负责不同浓度范围的葡萄糖转运：在相对低糖的情况下（10 mM以下），主要由SGLT1（Kd在几个mM）进行葡萄糖转运，负责本底水平的GLP-1释放——这也符合前人的发现【10】；而在高糖情况下（10 mM以上），主要由GLUT2（Kd在10 mM以上）进行葡萄糖转运，负责餐后主要的GLP-1释放。值得一提的是，SGLT1被认为是由于转运葡萄糖的同时，还耦联了Na+的转运体，导致质膜去极化，进而引起GLP-1的释放的，该机制也是除了本文的GK之外，另一个已知的不依赖于ATP生成的、葡萄糖促进GLP-1分泌的机理【10-12】。

作者们进一步验证了GK作为葡萄糖“受体”、以不依赖其酶活性的方式促进肠道L细胞释放GLP-1的机制。他们发现，与MDGP不同，另一种虽能被GK磷酸化但无法稳定维持与GK结合的葡萄糖类似物2-DG，就不能促进GLP-1的释放。这一机制在一种特殊类型的单基因遗传性糖尿病——青少年起病的成人型糖尿病II型（MODY2）中天然存在的GK突变体的研究中得到了关键的证实。作者们通过对MODY2中存在的GK突变体逐一筛选，找到了L309P这个突变体——它拥有和野生型GK类似的葡萄糖亲和能力，但不能催化葡萄糖，故而能够持续地结合葡萄糖。作者们发现，持续结合葡萄糖的L309P在低葡萄糖下即可诱导GLP-1分泌，而另一不结合葡萄糖的G80A突变体即便在高葡萄糖下也无法触发GLP-1的分泌。这进一步验证了GK是通过结合葡萄糖而非催化葡萄糖来参与肠道L细胞分泌GLP-1的过程。至此，作者们用一系列证据，将葡萄糖从“燃料”重新定义为“信使”，将GK从“代谢酶”重新定义为“葡萄糖受体”。

特别值得一提的是，作者们在复旦大学附属中山医院李小英、赵琳教授团队的支持和帮助下，幸运地发现该医院接诊过两例携带了新GK突变体的MODY2病人：他们分别携带了R397L突变的GK，以及存在一段氨基酸缺失即Δ92-CT的GK，前者持续性结合葡萄糖，后者则失去了结合葡萄糖的能力。在病人的积极配合下，作者们测定了他们对糖引起的GLP-1分泌的情况，发现尽管他们在摄入葡萄糖后血糖水平相似，但与GK-R397L突变病人相比，携带GKΔ92-CT截短的患者GLP-1分泌量要低得多，从而在病人身上得到了相关机制的直接验证。

那么，GK结合葡萄糖后，又是如何影响GLP-1分泌的呢？作者们发现，作为传统机制中的GK的下游，KATP通道仍然参与了GLP-1的分泌过程。但问题在于，GK是如何在不改变ATP水平的条件下影响KATP通道的？在浙江大学徐浩新、胡美钦教授团队的指导和帮助下，作者们进一步发现了GK通过结合葡萄糖，可以独立于ATP，直接调节KATP的活力。在此基础上，作者们进一步探究了GK抑制KATP通道的机制，发现GK可以通过直接结合KATP的Kir6.2亚基来抑制其通道活力。在此过程中，他们还鉴定出了GK与KATP通道相互作用的关键区域（aa 205–228），并在生理水平上进行了验证，由此证实了在葡萄糖作用下，GK可以通过直接结合KATP的Kir6.2亚基抑制KATP通道的活力，从而调节GLP-1分泌。

至此，团队完成了从葡萄糖感知到GLP-1分泌的完整通路解析：葡萄糖以配体身份直接结合GK，葡萄糖结合态的GK转而与KATP通道的Kir6.2亚基直接相互作用，从而不依赖ATP水平变化即可抑制KATP通道活性，引发膜去极化，最终触发GLP-1的释放（图1）。

图1 模式图：L细胞中存在不依赖GK酶活性的新型葡萄糖感知机制：餐后的高浓度的葡萄糖通过GLUT2运进L细胞，结合GK并进一步结合、抑制KATP，引起质膜去极化促进大量的GLP-1的分泌（上）；低浓度的葡萄糖则通过SGLT1，协同Na⁺被运进L细胞，后者引起质膜的去极化，介导本底的GLP-1分泌（下）

L细胞这种不依赖ATP升高的糖感知特性可能具有重要的生理和临床意义。生理方面，高葡萄糖使GLP-1的释放严格依赖于葡萄糖本身的专一性感知，这很可能是为了防止低葡萄糖条件下，其他能提高ATP的方式对GLP-1释放的“误触发”。更重要的是，GLP-1对β细胞分泌胰岛素的促进作用只能在高葡萄糖条件下才能发生（低葡萄糖时即便有GLP-1，胰岛素也不分泌）。这一严谨的“双重锁”机制确保了机体在非碳水化合物刺激下不会发生低血糖——即使其他营养物质意外触发了GLP-1分泌，由于血糖水平不高，胰岛素也不会被“错误地”大量释放。

值得一提的是，这一机制也让团队回想起此前对二甲双胍促进GLP-1分泌作用的一个观察。林圣彩团队先前的研究已从机制角度发现，单次灌胃二甲双胍，就能通过作用于溶酶体途径上游的受体PEN2，激活L细胞中的AMPK，进而促进GLP-1的释放。二甲双胍对GLP-1分泌的促进作用在高糖和低糖条件下都存在，但其生理意义不同：高糖时，二甲双胍促进本已大量分泌的GLP-1“更大量”地释放，从而进一步促进胰岛素分泌、降低血糖；而在低糖条件下，尽管二甲双胍也能促进GLP-1分泌，但由于胰岛素分泌严格依赖高血糖，“双重锁”机制便发挥了关键作用——即便GLP-1被意外上调，也不会引发胰岛素的过度分泌和低血糖风险。其他一些溶酶体途径的激动剂，如石胆酸，也表现出类似的促进GLP-1释放并降低血糖的效果，进一步印证了这一逻辑（详见BioArt报道：）【13,14】。

临床方面，这项研究可能为新一代糖尿病药物开发提供全新的思路。传统GK激活剂（GKAs）在临床试验中曾面临挑战，GK催化活性的过度激活所导致的糖酵解增强。而林圣彩团队的发现揭示了一个关键区别：GK的“葡萄糖感知”功能与其“催化活性”是可以分离的，因此，未来的治疗策略如果设计为稳定GK的葡萄糖结合构象——而非简单地增强其催化活性——可能提供一种更有效且副作用更少的选择。其次，半衰期比天然GLP-1更长的GLP-1RA和DPP-4抑制剂虽然已取得突破性进展，并被推荐作为2型糖尿病患者的一线治疗方案之一，但是，很可能正是由于GLP-1RA的长效性，有可能引发恶心、呕吐等不良反应，特别地，对于部分患者——尤其是轻症或不需要强效、持续GLP-1作用的病人——这类药物可能并不一定适用。模拟内源性GLP-1的生理性分泌模式，实现“外源替代”结合“内源重塑”的多模式用药，是体现未来精准治疗的重要方向。目前，模拟内源性GLP-1的分泌面临的最核心的问题就是其分泌机制尚有许多不明之处，而这项研究恰恰填补了这一空白。最后，SGLT1对于高葡萄糖浓度的转运能力有限，再次验证了单SGLT1抑制剂作为降糖药物的局限性，为未来开发葡萄糖转运体的组合抑制剂提出了新方向。

从发现FBP通过醛缩酶感知葡萄糖匮乏、进而激活溶酶体AMPK通路，到如今揭示葡萄糖本身作为配体直接结合GK触发GLP-1分泌——林圣彩团队在糖感知领域完成了一次新的突破。先前的工作回答了葡萄糖高与低均为信号——以FBP水平的高低进行传导——在高葡萄糖时保持mTORC1的活力，而在低葡萄糖时激活了AMPK的问题，那么这项工作则涉足于“葡萄糖充裕时细胞如何感知”的回答，两者互为补充，共同描绘出细胞感知葡萄糖的拓展型图景。正如林圣彩本人所说：“这篇文章是我多年追寻葡萄糖作为代谢信使之梦的又一次证明和升华——2017年关于低糖感知的工作珠玉在前，让我们对‘代谢物本身即可作为信号’有了切身的体会；而这次，当我们回到生化教科书上那些关于GK的Km值、关于糖酵解的基本知识时，一切都自然而然地串联了起来。从低糖感知到高糖感知，从FBP到葡萄糖本身，从醛缩酶到GK——这并非凭空而来的灵感，而是梦想与积累的交汇，是生化基本原理在我们眼前慢慢展开时的恍然大悟。”

葡萄糖作为代谢燃料早已是常识，但葡萄糖作为信号分子直接调控蛋白质乃至整个生理功能的理念，却正在从一个个“大胆的猜想”变成坚实的科学事实。在生命的分子剧场里，一个代谢物、一个蛋白质的角色从来不是固定的剧本，而是由魔幻般的代谢过程共同编导的。那些写在教科书里的“理所当然”，往往正是科学最值得追问的地方——而每一次追问，都可能让我们离真相更近一步。

该研究得到了诸多团队的支持和帮助，除上文提到的浙江大学徐浩新、胡美钦教授团队以及复旦大学附属中山医院李小英、赵琳教授团队之外，北京大学姜长涛教授团队帮助指导了GLP-1的测定和L细胞的分离，上海交通大学附属第六人民医院马腾教授、朱庆超医生和厦门大学附属中山医院洪雪辉教授指导了小肠造瘘、肠腔葡萄糖输注及浓度测量等重要实验，北京大学陈雷教授指导了基于结构的KATP活性位点分析。

原文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0059

参考文献：

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2Drucker, D. J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab27, 740-756 (2018). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.001

3Andersen, A., Lund, A., Knop, F. K. & Vilsbøll, T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol14, 390-403 (2018). https://doi.org/10.1038/s41574-018-0016-2

4Deacon, C. F., Hughes, T. E. & Holst, J. J. Dipeptidyl peptidase IV inhibition potentiates the insulinotropic effect of glucagon-like peptide 1 in the anesthetized pig. Diabetes47, 764-769 (1998). https://doi.org/10.2337/diabetes.47.5.764

5Cook, D. L. & Hales, C. N. Intracellular ATP directly blocks K+ channels in pancreatic B-cells. Nature311, 271-273 (1984). https://doi.org/10.1038/311271a0

6Ashcroft, F. M., Harrison, D. E. & Ashcroft, S. J. Glucose induces closure of single potassium channels in isolated rat pancreatic beta-cells. Nature312, 446-448 (1984). https://doi.org/10.1038/312446a0

7Rorsman, P. & Trube, G. Glucose dependent K+-channels in pancreatic beta-cells are regulated by intracellular ATP. Pflugers Arch405, 305-309 (1985). https://doi.org/10.1007/bf00595682

8Zhang, C. S. et al. Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK. Nature548, 112-116 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23275

9LeClair, R. J. Cell Biology, Genetics, and Biochemistry for Pre-Clinical Students, Roanoke: Virginia Tech Carilion School of Medicine. (2021).

10Parker, H. E. et al. Predominant role of active versus facilitative glucose transport for glucagon-like peptide-1 secretion. Diabetologia55, 2445-2455 (2012). https://doi.org/10.1007/s00125-012-2585-2

11Gribble, F. M., Williams, L., Simpson, A. K. & Reimann, F. A novel glucose-sensing mechanism contributing to glucagon-like peptide-1 secretion from the GLUTag cell line. Diabetes52, 1147-1154 (2003). https://doi.org/10.2337/diabetes.52.5.1147

12Reimann, F., Ward, P. S. & Gribble, F. M. Signaling Mechanisms Underlying the Release of Glucagon-Like Peptide 1. Diabetes55, S78-S85 (2006). https://doi.org/10.2337/db06-S010

13Qu, Q. et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5

14Qu, Q. et al. Lithocholic acid alleviates fatty liver in mice and non-human primate macaques. Life Metabolism, loag023 (2026). https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag023

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