抑制免疫逃逸！湖南省肿瘤医院&中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院发文：提高肿瘤对免疫治疗敏感性的有前景的策略

近日，湖南省肿瘤医院&中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“LARS2 reprograms mitochondrial metabolism and epigenetically upregulates MHC-I to boost antitumor immunity in nasopharyngeal carcinoma”，本研究发现，定位于3p21染色体区域的基因LARS2在鼻咽癌（NPC）中显著下调，其表达水平与患者预后及对免疫治疗的反应呈正相关。通过体外和体内实验，研究人员证实恢复LARS2的表达可加速线粒体电子传递链亚基的翻译，增强氧化磷酸化（OXPHOS），并通过表观遗传机制上调MHC-I的表达。这些效应共同促进肿瘤抗原呈递，并增强CD8+ T细胞介导的细胞毒性。此外，研究人员还发现高亮氨酸饮食可提高LARS2的表达，从而改善抗PD-1免疫治疗的效果。

鼻咽癌免疫微环境特征与免疫检查点阻断治疗耐药机制研究进展

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鼻咽癌（NPC）是一种在东南亚和中国南方地区高发的头颈部恶性肿瘤。放疗是其临床治疗的基石，早期诊断患者的5年生存率超过90%。然而，由于肿瘤位置隐蔽且早期症状不明显，超过75%的患者在确诊时已出现转移。过去二十年中，包括新辅助化疗和同步放化疗在内的治疗策略显著改善了患者的预后。但传统治疗方法的效果已趋于饱和，进一步提升疗效的空间有限。鼻咽癌因其肿瘤组织内存在大量淋巴细胞浸润，被归类为典型的“热肿瘤”，其肿瘤免疫微环境在发病机制和疾病进展中起着关键作用。多项临床试验表明，对于一线治疗失败后的复发、转移性及难治性鼻咽癌，免疫检查点阻断（ICB）可产生显著的治疗效果，为这类患者提供了重要的治疗选择。尽管取得了这些进展，ICB治疗仍因总体应答率偏低和频繁出现耐药性而受到限制，仅有少数患者能获得持久的长期生存获益。因此，阐明免疫逃逸和免疫治疗耐药背后的新型机制，并识别可干预的靶点，对于提高鼻咽癌免疫治疗的有效性至关重要。

高亮氨酸饮食增强体内抗肿瘤免疫并改善对免疫检查点阻断的反应

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IHC染色分析显示，高亮氨酸饮食上调了肿瘤组织中LARS2和HLA-ABC的表达，并增加了CD8+T细胞浸润。为了进一步验证这些发现，研究人员在免疫功能正常的荷瘤小鼠中建立了使用 Luc+OVA+MOC1 细胞的同基因原位肿瘤模型。高亮氨酸饮食同样抑制了肿瘤生长，并增强了 αPD-1 的治疗效果。对切除肿瘤的分析显示，高亮氨酸饮食与 αPD-1 的联合作用在肿瘤组织内产生了最高比例的 IFN-γ+和TNF-α+CD8+T 细胞。IHC染色证实，高亮氨酸饮食上调了肿瘤组织中Lars2和MHC-I的表达，并促进了CD8+T细胞浸润。这些结果表明，高亮氨酸饮食能恢复LARS2的表达，并增强ICB疗法的抗肿瘤疗效。

结论

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总之，本研究揭示了LARS2在调节鼻咽癌免疫逃逸中的关键作用，并阐明了其潜在机制。LARS2作为一种免疫微环境依赖性肿瘤抑制因子，在鼻咽癌中表达下调，导致MHC-I表达的表观遗传抑制、肿瘤抗原呈递减少，从而增强免疫逃逸并产生免疫治疗耐药。相反，恢复LARS2表达或提供高亮氨酸饮食可促进ETC相关蛋白的翻译，重塑线粒体代谢，提高胞内乙酰辅酶A水平，并增强H3K27ac介导的MHC-I表达。这些变化共同增强了肿瘤抗原呈递和CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。本研究初步提出了一种新的亮氨酸补充策略，以增强鼻咽癌的免疫治疗反应。同时，LARS2和MHC-I表达的联合评估，结合血浆亮氨酸水平，可能作为预测免疫治疗反应的候选生物标志物。这些发现为鼻咽癌的免疫亚型分类和预后评估提供了新的见解和理论依据。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/8/e015098

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