FSHW | 亚麻木酚素调控摄入共纳米乳液小鼠体内ALA向n-3 LCPUFAs的代谢转化

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Introduction

n-3长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPUFAs）具有多种健康益处，包括预防早产，孕期胎儿发育，婴幼儿和青少年智力、视觉及神经发育，降低心血管疾病（CVD）、糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病风险。n-3 LCPUFAs主要来源是海产品，面临着产量不足，地域可及性和消费群体受限，持久性有机污染物和重金属污染等挑战。植物源α-亚麻酸（ALA）是一种持续且绿色来源，依赖其在体内转化为EPA、DPA和DHA等，具有缓解全球n-3 LCPUFAs资源短缺和人群摄入不足的潜力。然而，与其他PUFAs类似，ALA的膳食摄入面临着胃肠道氧化易感以及向n-3 LCPUFAs转化率低的瓶颈。

ALA主要以甘油三酯（TAGs）的形式存在亚麻籽、紫苏籽和奇亚籽等油籽中，其中亚麻籽和紫苏籽因其含量和产量优势被认为是ALA的重要来源。ALA的膳食生物利用率受摄入形式（粉、纯油、乳液）的影响，这些潜在影响着含ALA脂质的胃肠释放、脂肪酸吸收、乳糜微粒形成和淋巴转运等。先前研究表明，与纯油摄入相比，给与灌胃磷脂稳定的亚麻籽油乳液60天后，大鼠血清和肝脏ALA、EPA和DHA的百分占比分别提升了1~1.05 倍、4.4 倍和4.25~4.8 倍。另外，给予大鼠共摄入含ALA饮食（2.7%脂肪）和500 ppm剂量姜黄素时，肝脏中Fads2和Elovl2表达水平提升，且肝脏中DHA含量进一步增加（25%），这意味着ALA代谢转化的调控潜力。此外，其他几项研究也直接或间接阐明了膳食多酚（如芝麻素、花青素、岩藻黄质等）对ALA向n-3 LCPUFAs代谢转化的调控效应。因此，共摄入活性多酚以调控ALA代谢途径（链延长、去饱和和β-氧化）可能是强化其转化为n-3 LCPUFAs的有效途径。

亚麻木酚素是亚麻籽中丰富的植物化学物质，具有多种健康益处，如抗癌、抗氧化、神经保护、心脏保护和类雌激素作用。其主要以开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷（SDG）低聚体形式富集在种皮中，并含有少量罗汉松脂素、松脂素和异落叶松脂素。直链低聚物结构主要由5 个SDG残基和4 个3-羟基-3-甲基戊二酸（HMGA）残基交联而成，分子量约为4 000 Da，占聚合物的35%以上，其中SDG主要以开环异落叶松树脂酚（SECO）二葡萄糖苷的形式存在。亚麻木酚素大分子（FLM）、SDG和SECO基于分子结构、亲疏水性不同可能引起胃肠吸收率和肝脏代谢底物的显著差异。先前研究表明SECO的代谢物肠内酯（ENL）不会影响HepG2细胞中脂肪酸的摄取，但会促进游离脂肪酸（FFAs）和TAGs的细胞外排，同时降低肝细胞中与脂肪酸β-氧化相关的蛋白质（Cpt1）的表达。这些意味着ENL可能具有正向调控ALA肝脏代谢转化的潜力，但缺乏对脂肪酸链延长或去饱和的影响探究。因此，不同结构单元的亚麻木酚素可能基于肠-肝轴代谢差异化调控ALA向n-3 LCPUFAs的转化，相关研究尚未报道。

基于此，本研究以葵花籽磷脂为乳化剂构建了含不同结构亚麻木酚素的亚麻籽油纳米乳液，旨在通过定量血清和肝脏中ALA及n-3 LCPUFAs的水平，同时分析与脂肪酸β-氧化、链延长和去饱和相关的基因和蛋白质的表达，阐明不同结构亚麻木酚素对小鼠ALA肝脏代谢分配和转化为n-3 LCPUFAs的差异化调控效应。

结果与讨论

亚麻木酚素添加不显著影响纳米乳液的物理稳定性

本研究中，使用葵花籽磷脂（PC90）为乳化剂，制备了含不同单元亚麻木酚素的亚麻籽油纳米乳液。如图1b所示，从外观和形态来看，所有乳液均为乳白色、不透明且均匀，添加亚麻木酚素后无显著变化。粒径结果显示，所有乳液均呈单峰分布，平均粒径（D3,2）范围为249~273 nm，组间无显著差异（如图1c所示）。与FON相比，加入木酚素后Zeta-电位的绝对值有所下降，但均大于30 mV，表明液滴间具有强静力排斥以提供抗聚集能力，进而促进乳液体系的稳定性（如图1d所示）。因此，以上结果表明，亚麻木酚素的添加对纳米乳液的物理性质无显著影响。

图1 .葵花籽磷脂稳定亚麻籽油纳米乳液的物理特性。（a）乳液制备过程图；（b）外观形态；（c）粒径分布；（d）Zeta-电位。

亚麻木酚素差异化调控小鼠血清n-3 PUFAs水平

借助气相色谱对小鼠血清和肝脏中ALA及其转化产物EPA、DPA和DHA含量进行测定。由图2b-d观察到，小鼠膳食摄入亚麻籽油乳液后，血清中ALA（6.2~10.9 倍）、EPA（3.5~6 倍）、DHA（1.3~1.5 倍）含量均显著升高。与FON组相比，共摄入亚麻木酚素各组血清中ALA含量降低（-8.4%~39.6%），SECO乳液组最为显著（P < 0.05）。血清中ALA含量的降低，可能是肠道脂肪酸的吸收和转运效率降低，肝脏等器官转运增加或β-氧化消耗增加。同时，摄入含FLM和SDG乳液后，血清中EPA含量显著增加（+52.7%~55.9%）。然而，木酚素的共摄入似乎不影响血清DHA含量。尽管如此，可以推测FLM和SDG乳液组中ALA肝脏向n-3 LCPUFAs转化增加。

图2. 小鼠血清脂肪酸定量分析。（a）脂肪酸甲酯混合标品和部分单标的气相色谱图；（b）血清中ALA含量；（c）血清中EPA含量；（d）血清中DHA含量；（e）肝脏中ALA含量；（f）肝脏中EPA含量；（g）肝脏中DPA含量；（h）肝脏中DHA含量。

亚麻木酚素差异化调控小鼠肝脏n-3 PUFAs水平

如图2e-h所示，小鼠膳食摄入亚麻籽油乳液后，肝脏中ALA、EPA、DPA和DHA含量均显著升高。与FON组相比，摄入含SDG乳液后，肝脏中ALA（+13%）、EPA（+11%）和DHA（+10%）含量均提升，表明SDG共摄入促进了ALA向肝脏的转运并提升了其向n-3 LCPUFAs的转化。然而，共摄入FLM似乎不显著影响肝脏中ALA及n-3 LCPUFAs的含量（P > 0.05），这可能是由于肝脏VLDL外排增加。另外，SECO共摄入显著降低了肝脏中ALA（-45.5%）、EPA（-30%）和DPA（-19.3%）的含量。结合血清脂肪酸结果可知，SECO共摄入可能引起肠道脂肪酸的吸收和转运效率降低，肝脏脂肪酸转运降低或β-氧化作用增强。

亚麻木酚素对小鼠肝脏ALA代谢转化相关蛋白的差异性调控

结合肝脏ALA代谢转化路径对亚麻木酚素调控纳米乳液中ALA向n-3 LCPUFA代谢转化相关蛋白的表达进行了分析测定。如图3所示，摄入含SDG或SECO的乳液后，小鼠肝脏中Fads1表达水平显著提升，分别增加30.4%和37.9%；摄入含FLM、SDG或SECO乳液后，小鼠肝脏中Fads2表达均显著提升（+24.1%~45.6%）。因此，亚麻木酚素可提升膳食亚麻籽油纳米乳液小鼠肝脏中脂肪酸去饱和过程。同时，共摄入含FLM或SECO的亚麻籽油乳液后，肝脏中Elovl2（+15.7%和30.7%）和Elovl5（+24.2%和11.7%）表达水平均显著提升（P < 0.05），表明FLM和SECO可正向调控膳食亚麻籽油纳米乳液小鼠肝脏中ALA链延长途径。与对照组相比，膳食摄入亚麻籽油乳液后，小鼠肝脏中脂肪酸β-氧化关键限制酶Cpt1a表达显著降低（P < 0.05）。但与乳液组相比，摄入含SECO乳液后Cpt1a表达显著增加，这将提升小鼠肝脏脂肪酸β-氧化过程。因此，SECO在提升ALA链延长和去饱和的同时促使β-氧化消耗增加进而导致ALA、EPA和DHA在血清和肝脏中含量降低。

图3. 小鼠肝脏中脂肪酸去饱和、链延长和β-氧化相关蛋白的表达。（a-c）Fads1和Fads2蛋白相对表达水平；（d-f）Elovl2和Elovl5蛋白相对表达水平；（g-i）Cpt1a，和Cpt2蛋白相对表达水平。

亚麻木酚素对小鼠肝脏ALA代谢转化相关基因表达的差异性调控

随后借助q-PCR技术对肝脏ALA代谢转化相关基因的表达进行了测定分析。如图4所示，与FON相比，共摄入SDG和SECO的纳米乳液后，Fads1基因表达提升（+34%和17.9%）。其中，SDG作用更为显著（P < 0.05），且同时提升了Fads2基因的表达（+43.9%），与蛋白表达结果较为一致。然而，与Control相比，亚麻籽油和木酚素的共摄入未引起Elovl2基因表达的显著性变化（P > 0.05）。与FON组相比，摄入含FLM的乳液后Elovl5基因的表达显著提升（+23.3%），与蛋白表达结果一致。另外，与Control相比，摄入亚麻籽油纳米乳液和含木酚素的乳液后，各组间Cpt1a基因表达无显著性差异。与蛋白表达结果相比，SECO调控Cpt1a蛋白和基因的表达具有不一致性。另外，与Control相比，摄入亚麻籽油纳米乳液和含木酚素的乳液后，Cpt2基因的表达均提升，但各乳液组间无显著性差异（P > 0.05）。

图4. 小鼠肝脏中脂肪酸去饱和、链延长和β-氧化相关基因的表达。（a，b）Fads1和Fads2基因相对表达水平；（c，d）Elovl2和Elovl5基因相对表达水平；（e，f）Cpt1a和Cpt2基因相对表达水平。

亚麻木酚素差异调控ALA向n-3 LCPUFAs转化的可能机制

本研究探讨了不同结构单元亚麻木酚素对摄入葵花籽磷脂稳定的亚麻籽油纳米乳液小鼠体内ALA代谢转化n-3 LCPUFAs的差异化调控作用（潜在机制如图5所示）。首先，小鼠经灌胃摄入纳米乳液（含或不含亚麻木酚素），乳液被胃肠道消化酶水解，经过肠上皮细胞吸收，通过淋巴乳糜微粒和血液循环转运，随后到达肝脏。ALA在肝脏中可能经历三条主要的代谢途径：1）ALA在转运蛋白的介导下到达线粒体或过氧化物酶体，通过β-氧化代谢产生能量；2）ALA在转运蛋白的引导下到达内质网，经TAGs再合成后，进一步形成极低密度脂蛋白（VLDL）后外排进入血液循环；3）在去饱和酶和链延长酶的作用下，ALA在内质网上进一步转化为n-3 LCPUFAs。同时，转化后的n-3 LCPUFAs同样可能经历β-氧化代谢或以VLDL的形式外排。现有结果表明，摄入FON后，ALA可以代谢转化为n-3 LCPUFAs，这一点通过血清和肝脏脂肪酸的定量结果得到了证实。共摄入FLM、SDG和SECO对血清和肝脏中ALA和n-3 LCPUFAs的水平以及肝脏中与ALA代谢转化相关蛋白质和基因的表达产生了差异化影响。对于FLM-N组，小鼠肝脏中ALA去饱和、链延长和β-氧化相关蛋白表达提升，同时链延长酶相关基因表达提升，最终血液中EPA含量显著提升，肝脏中ALA和n-3 LCPUFAs的不显著变化可能是VLDL外排作用增加或部分提升的β-氧化消耗。对于SDG-N组，小鼠肝脏中ALA去饱和酶蛋白表达提升，β-氧化相关蛋白表达降低，同时去饱和酶相关基因表达提升，最终血液中EPA含量，肝脏中DHA含量显著提升。对于SECO-N组，小鼠肝脏中ALA去饱和、链延长和β-氧化相关蛋白表达提升，同时去饱和酶相关基因表达提升，但最终血液中ALA，肝脏中ALA、EPA和DPA的含量均显著降低，这可能是由于SECO对肝脏β-氧化消耗的显著促进或SECO引起胃肠道ALA消化吸收总量的降低。

图6. 亚麻木酚素差异化调控ALA向n-3 LCPUFAs转化的可能机制阐释

Conclusion

亚麻木酚素的掺入未对葵花籽磷脂稳定的亚麻籽油纳米乳液的物理特性产生显著影响。共摄入含FLM和SDG纳米乳液可显著提升小鼠血清中EPA的含量（52%~56%），同时SDG组进一步提升了小鼠肝脏中ALA、EPA和DHA的含量。差异调控机制包括FLM促进肝脏中Elovl5（~25%）和Fads2（~50%）的表达，SDG促进肝脏中Fads1（~30%）和Fads2（~50%）的表达。然而，SECO组显著增加的Cpt1a表达，可能通过促进β-氧化消耗，导致血清和肝脏中ALA、EPA和DHA水平降低。另外，根据我们现有研究，FLM、SDG和SECO的肝脏转运和代谢速率，以及代谢底物水平存在明显差异（未发表）。基于结构差异而导致不同胃肠道吸收命运和肝脏累积状态的亚麻木酚素可能是调控ALA向n-3 LCPUFAs转化的底物因素。同时，亚麻木酚素对肠道脂质吸收率和肝脏脂蛋白代谢命运的影响可能在动态ALA底物供给方面干预肝脏中n-3 LCPUFAs的转化水平。因此，基于亚麻木酚素代谢命运差异，进一步系统阐明对ALA消化吸收和肝脏代谢转化的调控机制十分有必要。

第一作者简介

王雷，中国农业科学院油料所2020级博士研究生，研究方向为粮油加工利用。以第一作者/共同一作在Crit. Rev. Food. Sci.，Food Chem.和Food Sci. Hum. Well.等国内外期刊发表论文8 篇，其中SCI论文6 篇。参与国家级和省部级科研项目5 项，获2022年博士国家奖学金。

01

通信作者简介

邓乾春，博士，研究员，博士生导师，全国人大代表，民革中央委员，民革湖北省委会副主委，国家特色油料产业技术体系岗位科学家，中国农业科学院“农科英才领军人才”，中国农业科学院油料作物研究所副所长、油料品质化学与加工利用创新团队执行首席，农业农村部油料加工重点实验室副主任，国家健康油脂产业技术创新联盟秘书长。入选中组部“国家万人计划科技领军人才”、科技部“创新人才推进计划中青年科技创新领军人才”、农业农村部“神农青年英才”、泰山产业领军人才。现任湖北省食品科学技术学会副理事长、中国人体健康科技促进会临床营养专委会副主任委员、中国营养学会油脂营养产业分会副主任委员，《Food Science and Human Wellness》、《Critical Reviews in Food Science and Nutrition》编委，《中国油料作物学报》副主编，《食品科学》、《轻工学报》编委。主要从事特色油料加工与营养学研究，先后主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、湖北省自然科学基金创新群体、湖北省重点研发计划、产学研合作课题等20余项，重点以亚麻籽、核桃、油茶、芝麻、紫苏、火麻仁、沙棘等特色油料为研究对象，开展了全组分提质加工和产业化应用，创制了适于不同人群的国产保健食品、植物乳、营养健康油脂等新产品20余个，获授权国家发明专利30余件，以第一作者、通信作者在《Adv. Colloid Interfac.》、《Prog. Lipid Res.》、《Compr. Rev. Food Sci. F.》、《Food Hydrocolloid.》、《Food Chem.》、《食品科学》等国内外期刊发表收录论文100余篇，以第二完成人获得国家科技进步二等奖、省部级一等奖等科技奖励3 项，以第一完成人获得神农中华科技奖一等奖1 项（已公示）。

禹晓，郑州轻工业大学校特聘教授，硕士生导师，冷链食品加工与安全控制教育部重点实验室学术骨干。2016年毕业于华中科技大学同济医学院营养与食品卫生学专业，获得医学博士学位。2019年至今，在中国农业科学院油料作物研究所从事博士后研究，依托合作导师黄凤洪和邓乾春研究员带领的油料品质加工与利用创新团队特色油料全组分加工利用研究小组，持续开展活性脂质分子营养、稳态化递送体系构建研究，现任Food Safety and Health、Journal of Future Foods、食品科学技术学报和轻工学报等杂志青年编委。先后主持国家自然科学基金青年基金和面上项目2项，“十四五”国家重点研发计划项目课题1 项，河南省科技攻关计划2 项，作为合作单位项目负责人联合申请国家自然科学基金项目2 项，参与农业行业标准制定和修定项目2 项，中国绿色食品协会团体标准立项项目1 项。发表学术论文30余篇，其中以第一或通信作者发表SCI收录论文15 篇，主要发表在Compr. Rev. Food Sci. F.、J. Agr. Food Chem.、Food Chem.、Food Hydrocolloid.等食品领域Top期刊，授权国家专利5 件，主参编学术著作3 部，获省部级奖励1 项。

02

Flax lignans regulate the conversion of-linolenic acid into n-3 LCPUFAs in mice ingesting sunflower phospholipid-stabilized nanoemulsions

Lei Wanga, Xiao Yua,b,*, Chen Chenga, Jiqu Xua, Xia Xianga, Xiaoqiao Tangc, Qianchun Denga,*

a Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition, Key Laboratory of Oilseeds Processing, Ministry of Agriculture, Oil Crops and Lipids Process Technology National & Local Joint Engineering Laboratory, Oil Crops Research Institute of the Chinese Academy of Agricultural Sciences, Wuhan 430062, China

b College of Food and Bioengineering, Zhengzhou University of Light Industry, Zhengzhou 450001, China

c Hubei Provincial Center of Disease Control and Preventation, Wuhan 430079, China

*Corresponding authors.

Abstract

Dietary supplementation with plant-derived α-linolenic acid (ALA) has the potential to alleviate the insufficient intake of global n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids (n-3 LCPUFAs), but faces the bottleneck of high β-oxidation consumption, oxidative susceptibility, and low conversion efficiency. The current study investigated how flax lignans with different degrees of polymerization and glycosylation affect the conversion of ALA to n-3 LCPUFAs in mice over 35 days of administering sunflower phospholipid-stabilized flaxseed oil nanoemulsions. Results showed that flax lignan macromolecules (FLM) increased hepatic protein expression of elongase of very long chain fatty acid 5 (Elovl5, 24.2%) and fatty acid desaturase 2 (Fads2, 44.7%), thereby positively regulating ALA conversion pathways and raising serum eicosapentaenoic acid (EPA) levels (52.7%) via liver lipid re-efflux. Secoisolariciresinol diglucoside (SDG) enhanced ALA desaturation by upregulating hepatic protein expression of Fads1 (30.4%) and Fads2 (45.6%), increasing serum EPA levels (55.9%) and hepatic docosahexaenoic acid (DHA) levels (10%). Secoisolariciresinol (SECO) elevated hepatic protein expression of Elovl2 (30.7%), Elovl5 (11.7%), Fads1 (37.9%), and Fads2 (24.1%), but also increased carnitine palmitoyltransferase 1a (45.2%), leading to decreased ALA, EPA, and DHA levels in serum and liver. Therefore, in comparison, FLM and SDG emerge as the dominant structural units that positively regulate the conversion of ALA. These findings lay a groundwork for designing precise dietary delivery systems to enhance the conversion to n-3 LCPUFAs.

Reference:

WANG L, YU X, CHENG C, et al. Flax lignans regulate the conversion of α-linolenic acid into n-3 LCPUFAs in mice ingesting sunflower phospholipid-stabilized nanoemulsions[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250371. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250371.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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