超越预后分层！广州医科大学附属第一医院发文：癌症预后生物标志物和潜在治疗靶点

近日，广州医科大学附属第一医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“SPP1-driven spatial niche remodelling defines aggressive progression in the basal subtype of upper tract urothelial carcinoma”，本研究中，研究人员发现在基底型肿瘤中，肌肉浸润与异质性增加及两种空间程序同时出现。一种保守的SPP1+肿瘤相关巨噬细胞-FAP+肌成纤维细胞边界程序与髓系免疫抑制和细胞外基质重塑相关。外部数据集从多个方面支持了该程序的组成及其在侵袭边缘靠近基底高表达上皮区域的定位。另一种更具异质性的血管生成程序涉及VEGFA+肿瘤相关中性粒细胞与CXCR4+尖端内皮细胞之间的相互作用。在上皮水平，SPP1敲低可降低J82细胞的存活、迁移和侵袭能力。SPP1能够区分基底型与腔膜型肿瘤，且在调整病理分期后，其高表达仍与较差的无病生存率显著相关。

上尿路尿路上皮癌的基因组与转录组特征研究进展

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上尿路尿路上皮癌（UTUC）起源于肾盂或输尿管的尿路上皮，是尿路上皮癌（UC）的一种罕见亚型，约占所有UC病例的5%至10%。与膀胱癌（BCa）相比，UTUC通常表现出更具侵袭性的临床特征，约60%的患者在初次诊断时即已出现肌层浸润性（MI）肿瘤，而这一病理状态与较差的预后相关。

尽管上尿路尿路上皮癌（UTUC）的基因组特征已得到较全面的描述，但仅靠基因组改变尚不能完全解释其发病机制。近期对122例中国UTUC患者进行的基因组分析发现，KMT2D、TERT启动子、FGFR3和TP53等基因的突变具有高频复发性，同时不同人群以及肾盂与输尿管肿瘤之间也存在基因组差异。与膀胱癌（BCa）相比，UTUC通常表现出较低的肿瘤突变负荷和较少的TP53突变，而FGFR基因的改变更为富集，支持在晚期疾病中采用生物标志物指导的FGFR靶向治疗。相比之下，转录组特征可能更准确地反映肿瘤-免疫功能状态，并在原发性和转移性UTUC病灶间显示出更高的一致性，凸显了解析肿瘤微环境（TME）异质性的重要性。

SPP1缺失在UC模型中的上皮细胞内在功能效应

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SPP1在恶性上皮细胞中的检测范围比相邻上皮细胞更广，这促使研究人员去探究其在髓系-基质区室之外的上皮细胞内在功能。在恶性上皮细胞中虚拟敲除SPP1，表明其与增殖、迁移、细胞外基质组织和粘附相关信号传导有关。与这些预测一致，两种独立的siRNA能有效耗竭J82细胞中的SPP1，并降低细胞活力、迁移和侵袭能力。SPP1缺失的J82细胞的条件培养基（CM）同样会损害人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管形成。总之，这些发现支持SPP1在UC模型中对恶性行为和血管生成相关活动具有上皮细胞内在作用。

上尿路尿路上皮癌模型中上皮SPP1的表达及SPP1敲低的功能效应

结论

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总体而言，本研究结果表明，基底型UTUC主要具有与分期无关的免疫-间质背景，而肌肉侵犯则与其空间重组相关，这种重组表现为可重复的SPP1相关边界程序和更具异质性的血管生成程序。单细胞分辨率的空间图谱可以通过解析UTUC肿瘤微环境内的细胞间距离和邻域组成，更精确地描绘这些程序。将此类分析扩展到更大规模、多患者的UTUC队列中，将为稳健的模型训练和验证提供所需的样本量和多样性。将这些数据与深度学习等先进计算方法相结合，或许能将跨患者重复出现的空间关系与患者特异性变异区分开来，并有助于评估其治疗相关性。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70782

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