全球首个，癌王新药来了

作者 | 草履虫

编辑 | 郑瑶

作为恶性程度最高的实体瘤之一，胰腺癌素有“癌王”之称。由于早期症状隐匿、确诊时往往已进入晚期，加之可用治疗手段有限，晚期胰腺癌患者长期面临生存获益有限的困境。

更棘手的是，超过九成胰腺癌背后都有RAS通路异常驱动，而这个曾被认为“不可成药”的经典靶点，也一直横亘在全球药企面前。如今，这道横亘数十年的难题终于迎来关键突破。

近日，FDA正式批准Revolution Medicines口服RAS（ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗，或不适合接受多药系统治疗的转移性胰腺癌成人患者。

全球首款RAS（ON)多选择性靶向药正式获批，癌王新药落地。

01

一线方案持续迭代，胰腺癌后线治疗仍待突破

胰腺癌（PC）是消化系统恶性程度较高的肿瘤类型，具有早期症状不典型、发现较晚、易发生转移及耐药等特点，患者整体预后较差，5年生存率不足10%，被称为“癌中之王”（图1）。

近年来，全球胰腺癌发病负担持续增加。2022年，我国胰腺癌新发病例数在恶性肿瘤中位列第12位，死亡人数则居第6位，提示其临床治疗需求不断增加，但现有治疗手段的改善速度仍较为有限。

图1.胰腺癌示意及分期

图片来源：中信建投研报

胰腺癌的死亡率与发病率较为接近，多数患者确诊时已进入进展阶段。在美国，每年约有6万人确诊，约有5万人因其死亡。

胰腺导管癌（PDAC）及其变体是最常见的一种胰腺癌类型，约占所有胰腺癌病例的92%。PDAC也是RAS突变最常见的肿瘤类型，超过90%的患者携带这类突变。

据统计，美国转移性PDAC患者的5年生存率约为3%。这说明胰腺癌早期发现率较低，也是其预后不佳的重要原因之一。

对于具备手术条件的早期患者，外科切除仍是主要根治手段。但胰腺癌手术对患者体能状态、肿瘤位置及可切除程度要求较高，实际能够接受根治性手术的患者仅约15%—20%。

常见术式包括胰十二指肠切除和全胰切除等，即使完成手术，后续仍存在较高的复发和转移风险。

对于临界可切除或局部进展期患者，NCCN指南推荐在术前采用系统治疗以提高后续切除机会并改善生存。

目前，一线治疗主要包括FOLFIRINOX方案，以及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Gem+NabP）。FOLFIRINOX由氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂组成，更适合体能状况较好的患者；Gem+NabP整体耐受性相对较好，在晚期患者中应用较为广泛。

然而，现有一线治疗仍难以获得长期控制，多数患者在治疗后一年内可能出现疾病进展或耐药。

目前，胰腺癌二线及后线治疗选择依然有限，局部晚期或转移性患者在一线治疗失败后仍主要依赖化疗，因此亟须开发更有效的新型治疗方案。

《CSCO胰腺癌诊疗指南》已将纳米伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙（5-FU/LV）纳入二线治疗Ⅰ级推荐，为我国胰腺癌患者提供了新的后续治疗选择。

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全球首创，胰腺癌新药获批上市

虽然上述疗法已取得一定突破，但胰腺癌仍存在大量未满足的临床需求。

近期，胰腺癌靶向治疗领域迎来新进展。8月26日，FDA宣布批准Revolution Medicines口服RAS（ON）多选择性抑制剂Daraxonrasib的新药上市申请，用于治疗至少接受过一次系统治疗或者不适合接受多次系统治疗的转移性胰腺癌患者。该药物于2025年10月被纳入FDA专员国家优先审查代金券试点计划。

其上市申请于今年7月22日获得FDA受理。FDA表示，此次批准决定提前了6.5个月，为晚期胰腺癌患者提供了一种新的治疗选择。此前，FDA还曾授予Daraxonrasib突破性疗法和孤儿药资格认定。

Daraxonrasib是Revolution自研的口服RAS（ON）多选择性非共价三复合物抑制剂，该产品可以通过抑制野生型和突变型RAS（ON）蛋白及其下游效应分子之间的相互作用来抑制RAS信号传导，从而治疗由多种常见RAS突变驱动的癌症，包括PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）（图2）。

据Insight数据库，现有获批RAS靶向药主要集中在KRAS G12C，包括Sotorasib、Adagrasib、Fulzerasib等。

而Daraxonrasib面向更广谱RAS活化状态，是胰腺癌领域第一个真正意义上的RAS靶向治疗药物。

图2.RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白

图片来源：Revolution Medicines官网

Daraxonrasib上市申请基于一项全球Ⅲ期RASolute 302研究数据。RASolute 302旨在评估Daraxonrasib在既往接受过治疗的PDAC患者中的疗效和安全性。

FDA此次批准Daraxonrasib主要是基于Ⅲ期RASolute 302研究的中期分析结果。RASolute 302 旨在评估Daraxonrasib 在既往接受过治疗的PDAC患者中的疗效和安全性。

结果显示，与化疗组相比，Daraxonrasib组患者的PFS和OS显著延长，数据具有统计学意义和临床意义。

在全人群中，Daraxonrasib组和化疗组的中位OS分别为13.2个月和6.7个月（HR=0.40，p<0.0001）。此外，Daraxonrasib具有良好的耐受性，安全性可控，且没有发现新的安全性信号。

Daraxonrasib的获批为胰腺癌RAS靶向治疗带来了重要突破，也为既往治疗后患者提供了新的治疗选择。

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胰腺癌靶向治疗持续升温

除RAS靶向药物外，目前全球已有尼妥珠单抗和Zenocutuzumab两款抗体药物获批用于胰腺癌治疗，同时还有多款单抗及双抗处于II/Ⅲ期临床开发阶段。

此外，以CLDN18.2等为靶点的ADC及抗体疗法也加速涌现，为胰腺癌治疗提供了更多可能。

CLDN18.2是紧密连接蛋白（TJ）家族成员claudin 18的亚型，参与维持紧密连接功能和细胞内环境稳态。CLDN18.2具有较高的组织特异性，在正常组织中主要表达于分化的胃黏膜上皮细胞，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等多种肿瘤中高表达，因此成为极具潜力的抗肿瘤靶点，吸引众多药企布局。

据不完全统计，目前全球针对CLDN18.2靶点的胰腺癌研究中，已有3项进入临床Ⅲ期，17项处于临床Ⅱ期，23项处于临床I期，另有多项处于IND申报或临床前研发阶段。

其中，ADC是CLDN18.2领域的重要开发方向。近年来，针对CLDN18.2、B7-H3等靶点的ADC候选药物加速推进，信达生物旗下CLDN18.2 ADC IBI343的胰腺癌适应症已进入Ⅲ期临床，成为目前该领域研发进展最快的ADC之一。

IBI343是信达研发的一款重组人源抗CLDN18.2 ADC，由抗CLDN18.2单抗与exatecan偶联而成（图3），主要开发用于晚期PDAC及胆道癌（BTC）等。

2024年6月，IBI343获得FDA快速通道资格，拟用于至少接受过一种系统治疗的CLDN18.2阳性晚期PDAC；2025年1月，又被NMPA纳入突破性治疗品种。目前，信达生物正在推进IBI343在胃癌及胰腺癌中的Ⅲ期临床研究。

图3.IBI343结构

图片来源：信达官网

除ADC外，信达还布局了CLDN18.2/CD3双抗IBI389。该药通过同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2，促进免疫突触形成并激活T细胞，从而杀伤肿瘤细胞。2024年ASCO年会上公布的I期研究结果显示，IBI389在晚期胰腺癌患者中展现出初步抗肿瘤活性，且安全性整体可控。

康诺亚/乐普生物旗下CMG901同样是一款CLDN18.2 ADC，由靶向CLDN18.2的人源化单抗CM311、可裂解连接子及细胞毒性载荷MMAE组成，目前整体已进入Ⅲ期临床开发阶段，其开发适应症包括胃癌和胰腺癌。

2023年，康诺亚/乐普生物将CMG901授权给阿斯利康，获得6300万美元首付款及最高11.25亿美元里程碑付款。

今年3月，因CMG901启动联合卡培他滨±Rilvegostomig一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期/转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌的Ⅲ期CLARITY-Gastric 02研究并完成首例患者给药，康诺亚/乐普生物获得阿斯利康支付的4500万美元里程碑付款。

总体来看，胰腺癌治疗仍面临早诊困难、复发率高和耐药等多重挑战，但精准治疗时代的到来正在推动其治疗模式加速转变。

随着RAS抑制剂、ADC及双抗等创新疗法不断取得临床进展，胰腺癌的可靶向空间正逐步拓展。未来，伴随更多关键研究结果落地及创新药物获批，胰腺癌患者有望获得更多有效且个体化的治疗选择，整体诊疗格局也将持续改善。

参考资料

[1]]NCCN指南、CSCO胰腺癌诊疗指南

[2]https://investor.innoventbio.com/media/1297/innovent-2025-jpm-healthcare-for-website-final.pdf

[3]https://investor.innoventbio.com/media/1227/innovent_oncology_clinical_data_update_call_20240617.pdf

[4] 中信建投研报、各企业官网官微、各种公开资料等

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