上海
许多遗传疾病至今没有任何有效的治疗手段。从基因层面来看，部分遗传疾病患者会产生一类特殊的基因错误，也被称为无义突变。这种突变会在基因的编码序列中制造一个提前出现的终止信号。
据统计，无义突变导致了约11%的人类遗传疾病，涉及的疾病种类广泛，包括囊性纤维化的部分亚型以及某些肌肉和神经系统疾病。长期以来，针对这类突变的药物开发面临诸多困难，大多数患者仍然没有可用的治疗方案。
近日，多伦多大学的研究团队在《科学》杂志发表了一项研究。他们设计了一类工程化的转运RNA（tRNA），帮助细胞跳过基因中的提前终止信号，恢复生产完整的蛋白质。在囊性纤维化的多种实验模型中，这种方法成功恢复了蛋白质生产，而且与现有药物联合使用后产生了互补效果。
要理解这项研究，需要先了解无义突变是如何破坏蛋白质生产的。人体细胞在制造蛋白质时，会沿着信使RNA逐步读取遗传信息。当遇到无义突变制造的提前终止信号时，蛋白质合成会被迫中断，蛋白功能也因此被破坏。而无义突变造成的损伤往往更难修复，以囊性纤维化为例，现有药物能够修复已经完整编码，但发生错误折叠的CFTR蛋白（一种控制气道黏液和盐分运输的蛋白质）。但对于无义突变患者，这些药物不起作用，因为他们的细胞根本无法生产出完整的CTFR蛋白。
针对这一难题，研究团队尝试设计了一类能够识别并跳过提前终止信号的tRNA。此前，一些人工设计的tRNA面临着效率不够高、持续时间短、可能引发免疫反应等问题。为此，研究团队选择从天然tRNA出发，通过在特定位置添加一种特定化学修饰标签。这一策略将tRNA产物跳过终止信号的效率提升了数倍，并且还增强了tRNA的稳定性，延长作用时间，同时降低了对免疫系统的刺激。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
在递送方面，研究团队筛选了超过1000种脂质成分，开发出一类专门针对tRNA的脂质纳米颗粒，将工程化tRNA包裹在其中并运送到肺部目标细胞。在囊性纤维化的细胞模型中，工程化tRNA成功恢复了CFTR蛋白的表达和功能。在人类气道细胞中，恢复的蛋白质持续发挥了超过40天的功能。
此外，研究团队还测试了这种方法与现有囊性纤维化药物的联合使用效果。他们获取了一位基因型复杂、对现有药物无响应的患者样本，并培养成了细胞模型。结果显示，这种联合疗法在细胞中产生了互补效果：tRNA帮助细胞恢复生产完整的CFTR蛋白，Trikafta则修复这些蛋白质的折叠和功能。研究指出，这种联合策略的意义在于，它可能让原本对现有药物无响应的患者也能从中获益。
图片来源：123RF
研究团队还指出，这类方法的一个关键优势在于，一种工程化tRNA可能同时针对不同基因中相同类型的无义突变。例如，在所有已知的致病性提前终止密码子中，约有24%是由“精氨酸密码子”突变为“UGA终止密码子”造成的。这意味着一种专门识别UGA并能携带精氨酸的抑制性tRNA，就有潜力用于多种不同的遗传病。
此外，研究人员还提到，目前用于包裹tRNA的脂质纳米颗粒可以被制成细雾状，因此有望让患者就能实现吸入式治疗。研究团队未来计划在更多器官组织以及疾病类型中测试新策略的有效性，这也有望为更多疾病患者带去新的治疗希望。
参考资料：
[1] Nonviral delivery of chemically modified tRNA rescues nonsense mutations in cystic fibrosis. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeb0054
欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
