江苏
大家这两年肯定都被 GLP-1 药物（如司美格鲁肽）刷过屏。这类药物虽然效果显著，但在临床与科研视角下仍存在不少局限。其本质是通过高浓度的药物注射来维持长效血药浓度，不仅容易引发恶心、呕吐等胃肠道副作用，长期使用还可能导致肌肉量流失。此外，若剂量把控不当或联合其他降糖药使用，患者随时面临低血糖的风险。
为了解决这一难题，2026 年 8 月 12 日，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授团队在 Nature 上发表了一项极具启发性的研究：Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys。他们开发了一款名为 GIFT的智能活体药物系统，实现了动态血糖管理。
该系统的核心逻辑在于将感知与治疗功能整合于一体。平时在肠道内待命，血糖正常时不工作。一旦进食引发血糖飙升，它便能精准感应并原位合成 GLP-1 帮身体降糖。当血糖恢复到正常范围后，它又会自动关停表达。
基于 HexR 的智能感应回路
在分子回路的设计上，研究团队选用安全性良好的益生菌株大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）作为底盘细胞，并构建了基于 HexR 蛋白的葡萄糖响应开关。当肠道内缺乏葡萄糖时，HexR 阻遏蛋白会紧密结合在特异性启动子上，从而切断后方的基因通路，使 GLP-1 保持静默状态。
而当宿主进食导致葡萄糖进入细菌内部后，细胞内的代谢过程会将葡萄糖转化为 KDPG 分子。KDPG 与 HexR 结合后会诱导其发生构象改变并从启动子上脱落，从而解除阻遏，启动 GLP-1 的大量合成与分泌。随着血糖逐渐降低，KDPG 浓度随之下降，HexR 便会重新结合到启动子上关闭表达，形成一套严密的闭环负反馈回路。
物理包衣工程与肠道防护
除了基因回路的设计，活体生物药（LBP）在消化道中的递送也是关键难点。为了防止益生菌在胃酸环境下灭活或过快被肠道蠕动排出，研究团队采用 FDA 批准的单宁酸与泊洛沙姆 188 为细菌挂上一层防护包衣。实验表明，这一物理工程化改造将益生菌在肠道内的有效定植与活性窗口从 8 小时大幅延长至 36 小时。
动物模型验证
在动物模型的效能验证中，GIFT 展现出了非常扎实的数据。对于摄入高糖饮食的糖尿病小鼠，口服 GIFT 能够显著平抑餐后血糖高峰。在自发性 2 型糖尿病的非人灵长类（猴）模型中，单次口服给药即可维持约 3 天的动态血糖调控。
在与司美格鲁肽的头对头对比实验中，连续给药 2 个月后，司美格鲁肽组小鼠出现了明显的瘦体重（肌肉量）下降，而 GIFT 组不仅维持了肌肉质量，甚至出现了轻微增长；同时，在联合胰岛素使用时，GIFT 组未发生低血糖事件。长期给药还进一步改善了小鼠的体脂率、甘油三酯及总胆固醇等代谢指标，并展现出肝肾保护作用。
这种“感知-响应”型的活体诊疗器件代表了智能递药系统的重要发展方向。它将原本依赖患者人工调控的给药过程，转为了由肠道内工程化菌株自主完成的动态平衡。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10909-6
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