克服局限！东南大学发文：新的癌症免疫重定向治疗模式

8月31日，东南大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Cancer cell-selective ectopic expression of CD20 as an antigen enables rituximab repurposing for solid tumour immunotherapy”，本研究中，研究人员发现CD20在肿瘤中选择性表达，随后的利妥昔单抗治疗激活了多种抗体依赖性效应机制，包括自然杀伤细胞介导的ADCC和巨噬细胞介导的ADCP。研究人员证明，该策略不仅对体外培养的癌细胞、HCT116球状体以及人结直肠癌患者来源的类器官有效，而且在移植了HCT116异种瘤的人源化小鼠和移植了MC38肿瘤的免疫活性小鼠中也表现出良好效果。该策略在体外和体内模型中均显示出高度的癌细胞特异性，从而实现了显著的治疗效果。

实体瘤免疫治疗的新突破口：引入人工抗原，突破天然靶点异质性困境

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尽管免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，但在实体瘤中实现有效的抗原靶向仍面临重大挑战。与通常具有均匀且特异性表达抗原的血液系统癌症不同，实体瘤的高度异质性严重阻碍了共同治疗靶点的发现。此外，靶向治疗带来的选择压力常导致抗原下调或丢失，从而引发治疗耐药和治疗后复发。为克服这一抗原瓶颈，近年来的研究策略已开始将人工抗原引入肿瘤细胞，以实现免疫识别。总体而言，这些研究凸显了迫切需要突破抗原筛选瓶颈，使CAR-T细胞和治疗性抗体即使在缺乏天然可靶向抗原的情况下也能实现有效免疫识别。然而，这些方法的临床转化受到生物安全问题的阻碍。

基于病毒的TRAP体内抗肿瘤作用

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基于显著的体外抗肿瘤活性，研究人员接下来使用建立的人源化HCT116异种移植模型，评估了TRAP平台的体内治疗潜力。在整个研究过程中监测体重作为一般健康状况的指标，未观察到任何组别出现显著体重减轻。与对照组相比，rAAV-MCS + 利妥昔单抗处理（第2组）对肿瘤生长无明显影响，表明仅存在PBMC不足以影响该模型中的肿瘤进展。相比之下，rAAV-hCD20联合利妥昔单抗（第3组）导致肿瘤体积显著缩小，表明肿瘤特异性CD20表达实现了利妥昔单抗的有效重定向，从而产生强大的体内抗肿瘤活性。

为了进一步研究TRAP治疗对肿瘤免疫微环境的影响，研究人员在给予mCD20抗体4天后，对MC38肿瘤进行了流式细胞术分析。与rAAV-MCS + mCD20抗体组相比，rAAV-mCD20 + mCD20抗体治疗显著增加了活细胞CD45+中CD3+T细胞的比例且CD3−NK1.1+NK细胞在存活的CD45+T细胞的比例中。CD86的比例+CD45内的细胞+CD11b+F4/80+巨噬细胞群在TRAP处理后也显著增加。这些发现表明，TRAP治疗与增强的T细胞和NK细胞浸润以及更高比例的CD86相关。

为了进一步评估FcγR依赖性效应机制对TRAP抗肿瘤活性的贡献，研究人员在免疫健全的MC38模型中进行了FcγR阻断实验。FcγR阻断显著削弱了rAAV-mCD20 + mCD20 Ab诱导的肿瘤生长抑制作用。一致的是，接受FcγR阻断的小鼠在实验终点时的肿瘤重量和肿瘤体积显著高于仅接受rAAV-mCD20 + mCD20 Ab治疗的小鼠。这些结果表明，FcγR依赖的免疫效应机制对TRAP介导的抗肿瘤活性具有重要贡献。

TRAP治疗对免疫健全MC38模型中肿瘤免疫微环境的影响

结论

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综上所述，本研究提出了TRAP，这是一种肿瘤靶向策略，它将rAAV介导的抗原递送与临床验证的单克隆抗体疗法相结合，以克服实体瘤中靶点可用性的局限性。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70804

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