上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
活性氧（ROS）在癌症中扮演着矛盾角色，一方面能够造成DNA损伤，驱动肿瘤发生发展，另一方面，ROS更是T细胞激活和分化所必需的信号因子。
临床上，健康人群和癌症患者广泛使用抗氧化剂来对抗癌症，然而，多项大型临床研究却得出了矛盾结果，抗氧化剂不仅无法改善肿瘤患者预后，甚至会加速肿瘤进展或提高死亡率。这一矛盾结果提示，肿瘤可能通过某种机制利用了T细胞的ROS，从而抑制抗肿瘤免疫。
2026年9月3日，英国剑桥大学科研人员在"Science"杂志上发表了一篇题为" Tumor-derived antioxidants suppress immunity by depriving T cells of reactive oxygen species "的重磅研究。
研究显示，肿瘤并非简单的依赖ROS生长，还会向环境中大量释放抗氧化酶，将环境中的ROS一扫而空，剥夺T细胞激活所必需的ROS，从而抑制抗肿瘤免疫应答，实现免疫逃逸。
这也解释了抗氧化剂临床试验失败的原因，大量使用抗氧化剂不仅清除了促肿瘤ROS，也剥夺了T细胞激活所必需的ROS，从而抑制抗肿瘤免疫，甚至促进肿瘤进展。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先分析了黑色素瘤、结直肠癌小鼠模型肿瘤间质液，发现肿瘤间质液具有极强的抗氧化活性和免疫抑制能力，即使稀释50倍仍能强烈抑制T细胞杀伤能力。
通过质谱分析，在肿瘤间质液中检测出9种具有抗氧化活性的蛋白，其中过氧还蛋白1（PRDX1）是肿瘤细胞外环境中含量最丰富的抗氧化蛋白，浓度是血清中的近200倍。同时，PRDX1主要以具有催化活性的还原单体形式存在，且其再生酶TRX1、TRXR1也同步富集。
体外实验证实，向T细胞中加入重组PRDX1，可显著抑制T细胞效应因子产生，并抑制T细胞增殖能力。相反，当加入过表达ROS的NOX1酶后，PRDX1的抑制作用被显著抵消，这证实了PRDX1通过剥夺ROS抑制T细胞功能。
机制上，当T细胞通过其受体识别肿瘤抗原时，会产生胞外ROS，这些ROS通过氧化修饰使膜上的磷酸酶（如SHP1/2）失活，解除磷酸酶对下游激酶信号（ERK、AKT等）的抑制，完成T细胞激活。而肿瘤分泌的PRDX1将环境中的ROS一扫而空，导致T细胞无法激活。
在多种小鼠肿瘤模型中，敲除癌细胞中的PRDX1，不仅能显著抑制肿瘤生成，还能增强免疫检查点阻断疗效，且这一抑癌效应完全依赖T细胞。
抗氧化酶PRDX1通过清除ROS抑制T细胞激活（图源：参考文献）
更令人警醒的是，PRDX1的高表达并非偶然，而是免疫编辑的正向选择。肿瘤在逃避免疫攻击的过程中，会主动上调PRDX1的表达，表明PRDX1上调是肿瘤进化出的主动免疫逃逸策略。
最后，研究团队还分析了人类数据，对TCGA数据库中21种癌症分析发现，大多数（14种）癌症组织中PRDX1水平显著高于正常组织。此外，PRDX1在恶性肿瘤细胞中的表达显著高于非恶性细胞。体外证实，重组PRDX1可抑制人类外周血T细胞激活，提示该机制在人类中高度保守。
综上，这项研究揭示了一种全新的肿瘤免疫逃逸机制，肿瘤通过释放抗氧化酶，剥夺T细胞激活所必需的ROS，从而实现免疫逃逸，也为癌症治疗提供了全新靶点——PRDX1。
同时，结果对临床使用抗氧化剂具有重要警示意义，系统性使用抗氧化剂可能会无意中削弱机体抗肿瘤免疫，癌症患者或高风险人群在考虑抗氧化剂时应格外谨慎。
参考文献：
https://doi.org/10.1126/science.adz8203
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