Nature（顶刊综述）｜MASH治疗进入精准时代：从生活方式干预到THRβ、GLP-1、FGF21和PPAR靶向治疗，未来如何实现个体化管理？

2026年9月2日，国际顶级期刊Nature（中科院1区，IF=56.1）在线发表题为 “Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH” 的综述文章。该文由德国蒂宾根大学（University of Tübingen）、德国癌症研究中心（DKFZ）、比利时鲁汶大学医院（KU Leuven and University Hospitals Leuven）、英国纽卡斯尔大学（Newcastle University）、美国耶鲁大学（Yale University）等多家机构专家共同撰写。

该综述系统总结了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）的最新治疗进展，重点讨论了生活方式干预、代谢调节药物、抗纤维化治疗、炎症调控策略以及肠-肝轴相关治疗方向。

作者指出，MASH作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展阶段，不仅增加肝硬化和肝细胞癌（HCC）风险，同时与心血管疾病和慢性肾脏疾病等肝外并发症密切相关。近年来，随着多项晚期临床试验推进，MASH治疗迎来了重要转折点，其中甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor-β，THRβ）激动剂resmetirom以及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂semaglutide相继获得监管批准，为非肝硬化伴纤维化MASH患者提供了新的药物治疗选择。

然而，MASH并非单一疾病，而是一种高度异质性的系统性疾病。不同患者可能表现为以肝脏纤维化进展为主的“肝脏优势型”表型，或以胰岛素抵抗和心血管风险增加为特点的“心代谢型”表型。因此，未来治疗策略可能需要结合疾病分型、生物标志物以及联合治疗，实现精准医学管理。

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【摘 要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展形式，是一种具有高度异质性的系统性疾病。

MASH不仅增加肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生风险，同时与心血管疾病和慢性肾脏疾病等肝外并发症密切相关。

过去十年，大量晚期临床试验推动了MASH治疗领域的发展。近年来，甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂resmetirom以及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂semaglutide获得加速批准，标志着MASH药物治疗进入新的阶段，为非肝硬化、伴中重度纤维化MASH患者提供了新的治疗选择。

与此同时，越来越多研究发现，MASH包含多个相互重叠但具有不同生物学特征的疾病亚型。其中，一部分患者表现为快速纤维化进展和更高肝脏相关事件风险，而另一部分患者则主要表现为胰岛素抵抗、肥胖及心血管风险增加。

因此，实现最佳治疗效果可能需要基于患者疾病特征进行分层，并采用联合治疗策略。

除生活方式干预这一MASLD管理基础措施外，目前正在发展的治疗方向包括：

(1) 调节代谢异常的药物，包括PPAR激动剂、FGF21类似物、肠促胰素类药物以及胰高血糖素相关治疗；

(2)靶向肝脏纤维化形成过程的药物；

(3)调控炎症反应的治疗策略；

(4)调节肠-肝轴的新型治疗方式。

本文总结了当前MASH治疗领域的发展现状，并讨论疾病表型分类及生物标志物进展如何推动未来个体化治疗的发展。

01

研究背景及科学问题

MASLD与MASH：全球代谢疾病背景下的重要肝脏疾病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）目前已经成为全球最常见的慢性肝病之一，影响约38%的成年人群。MASLD与全球肥胖和代谢综合征流行密切相关，并已成为重要的公共卫生挑战。与此同时，儿童和青少年MASLD患病率也持续增加，在肥胖儿童群体中的比例甚至更高。

MASLD定义为：在存在至少一种心代谢危险因素的个体中，肝细胞内存在过量甘油三酯积累，同时排除过量饮酒或其他明确病因。

疾病谱包括：

单纯代谢功能障碍相关脂肪肝（MASL）；

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）；

肝纤维化；

肝硬化；

肝细胞癌。

其中，MASH区别于单纯脂肪肝的核心特点在于存在肝细胞气球样变和小叶炎症。持续性的MASH可诱导异常创伤修复反应，推动纤维化进展，最终导致肝硬化、肝衰竭以及HCC。

此外，MASLD并非局限于肝脏，而是一种系统性疾病，与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病以及慢性肾脏疾病密切相关。

MASH诊断仍面临挑战

目前，肝脏脂肪沉积可以通过超声、磁共振波谱以及磁共振质子密度脂肪分数等影像学方法进行检测。

然而，MASH诊断仍然更加困难。

目前肝活检仍然是判断脂肪性肝炎程度和纤维化分期的重要标准，但其存在明显局限：

属于侵入性操作；

存在取样误差；

受到病理医生主观判断影响。

因此，近年来研究重点逐渐转向开发无创生物标志物，包括：

FIB-4指数；

ELF检测；

NIS2+检测；

瞬时弹性成像。

这些方法有助于识别高风险患者、预测疾病进展以及评估肝癌发生风险。

MASH治疗理念正在发生改变

MASLD管理目前仍以生活方式干预为基础，包括：

控制饮食；

增加运动；

减少酒精摄入。

同时，需要积极管理相关代谢危险因素，例如：

2型糖尿病；

肥胖；

血脂异常；

高血压。

过去十年，抗糖尿病药物逐渐成为MASLD治疗的重要方向。早期研究主要集中于PPARγ激动剂，如吡格列酮；近年来，GLP-1受体激动剂等减重和降糖药物显示出更广泛的代谢获益。

2024–2025年成为MASH治疗的重要节点。美国FDA加速批准了两种用于成人非肝硬化、中重度纤维化MASH患者的药物：

THRβ激动剂resmetirom；

GLP-1受体激动剂semaglutide。

两者均在临床研究中显示出促进MASH缓解和改善纤维化的作用。

02

重要发现及亮点

MASH治疗策略：从生活方式干预到多靶点药物治疗

随着对MASLD/MASH发生发展机制认识的不断深入，研究者发现MASH并不是单一通路驱动的疾病，而是由遗传易感性、全身代谢异常、饮食因素以及肠道菌群变化共同影响的复杂疾病。

因此，目前MASH治疗策略主要围绕以下几个方向展开：

（1）改善系统性代谢异常；

（2）减少肝脏脂毒性；

（3）改善线粒体功能；

（4）抑制炎症反应；

（5）阻断肝纤维化进展；

（6）调节肠-肝轴。

针对不同疾病阶段，目前治疗理念逐渐由“一种药物治疗所有患者”转向基于疾病亚型和风险分层的精准治疗。

作者指出，并非所有MASLD患者都需要接受MASH特异性药物治疗。由于MASLD在人群中的比例超过30%，药物治疗主要针对具有疾病进展风险的患者，例如存在MASH并伴F2–F3期纤维化的“高风险MASH（at-risk MASH）”患者。

生活方式干预仍是MASH治疗基础

虽然近年来MASH药物治疗取得突破，但生活方式干预仍然是所有患者治疗管理的核心。

目前推荐措施包括：

（1）限制热量摄入；

（2）调整饮食结构；

（3）增加体育活动；

（4）戒酒；

（5）控制体重。

研究显示，体重下降程度与MASH组织学改善密切相关。

在一项52周、293例MASH患者的前瞻性研究中，体重下降幅度是预测治疗成功的重要因素：

体重下降5%–7%可改善肝脂肪变性；

体重下降≥7%有助于促进MASH缓解；

体重下降≥10%与纤维化改善相关。

因此，持续有效的体重管理仍然是改善MASH的重要基础。

间歇性禁食可能成为新的生活方式干预模式

近年来，间歇性禁食（intermittent fasting）逐渐受到关注。

其中，5:2间歇性禁食模式较为常见，即每周选择2个非连续日限制热量摄入：

女性约500 kcal/天；

男性约600 kcal/天；

其余时间正常饮食。

动物研究显示，5:2间歇性禁食不仅能够预防MASH发生，还可以改善已经形成的MASH、纤维化以及肝细胞癌进展。

进一步机制研究发现，间歇性禁食的保护作用主要依赖肝脏PPARα和PCK1信号调控：

敲低PPARα或PCK1会削弱禁食获益；

单独增强PCK1表达，或联合增强Ppara表达，可减少肝脏甘油三酯积累。

这些结果提示，模拟间歇性禁食效应的治疗策略可能成为未来研究方向。

在人群研究中，5:2间歇性禁食同样显示出潜在获益。

一项欧洲随机对照研究发现，持续12周的5:2间歇性禁食能够降低：

体重；

BMI；

胰岛素抵抗指标（HOMA-IR）；

糖化血红蛋白（HbA1c）；

肝脏脂肪含量；

肝脏硬度。

另一项中国随机研究显示，与单纯热量限制相比，5:2间歇性禁食可进一步改善肝脂肪变性、纤维化指标以及肝脏硬度。

图1：MASLD–MASH疾病谱中的系统性及肝脏靶向治疗策略

MASLD发生于全身代谢异常背景下，涉及脂肪组织、骨骼肌、胰腺、大脑以及肠道等多个器官系统，并可由单纯脂肪肝（MASL）逐渐进展为MASH以及肝硬化。

肥胖和胰岛素抵抗促进脂肪组织脂解增加以及高胰岛素血症，进一步促进肝脏新生脂肪生成（de novo lipogenesis，DNL）和脂毒性增加。

代谢负荷过重可诱导：

线粒体功能障碍；

内质网（ER）应激；

氧化应激；

最终导致：

肝细胞损伤；

炎症反应；

肝星状细胞激活；

进行性纤维化。

生活方式干预可通过改善胰岛素敏感性和降低系统性代谢压力，在疾病早期阶段发挥作用；长期坚持也可能直接改善MASH和纤维化。

药物治疗则针对不同疾病环节：

系统代谢调节药物，包括肠促胰素类药物、SGLT2抑制剂和FGF21类似物，可降低导致肝损伤的心代谢危险因素；

肝脏靶向药物，包括THRβ激动剂、PPAR激动剂、线粒体调节剂以及DNL抑制剂，可直接作用于肝细胞代谢；

抗纤维化和免疫调节策略可限制晚期疾病中的纤维化和肝硬化进展。

这些不同机制的治疗方式共同支持未来采用分层和联合治疗策略。

缩写：

FGF21，成纤维细胞生长因子21；

ROS，活性氧；

TGFβ，转化生长因子β；

THRβ，甲状腺激素受体β。

药物治疗策略：靶向代谢异常是当前核心方向

目前，多种具有不同作用机制的药物已经进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。

这些药物主要包括：

GLP-1受体激动剂；

GLP-1/GIP双重激动剂；

GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂；

SGLT2抑制剂；

THRβ激动剂；

PPAR激动剂；

FGF21类似物；

脂质代谢调控药物；

抗炎及抗纤维化药物。

图2：MASH药物治疗和生活方式干预的分子靶点

药物治疗和生活方式干预具有部分共同作用机制，但也存在不同作用特点。

这些治疗方式主要通过直接作用于肝脏，或通过减轻体重间接改善MASH和纤维化。

多种核受体激动剂，例如resmetirom和lanifibranor，可以直接作用于肝细胞，促进代谢重编程。

其主要作用包括：

增强脂肪酸氧化；

减少过量脂质导致的脂毒性。

线粒体解偶联剂能够促进脂肪酸氧化，从而改善肝细胞代谢状态。

肠促胰素类治疗主要通过：

降低食欲；

增强饱腹感；

促进体重下降；

间接改善MASH。

GLP-1单靶点或双靶点药物主要调控GLP-1和（或）胰高血糖素相关激素信号。

生活方式干预，例如间歇性禁食，不仅能够通过促进脂解减少体重，同时还可：

增强肝脏脂肪酸氧化；

降低新生脂肪生成；

调节免疫系统；

保护肠道屏障；

减少纤维化形成。

缩写：

ACC，乙酰辅酶A羧化酶；

ECM，细胞外基质；

FAO，脂肪酸氧化；

FASN，脂肪酸合成酶；

GR，糖皮质激素受体；

LSEC，肝窦内皮细胞；

VLDL，极低密度脂蛋白。

肠促胰素类药物：GLP-1受体激动剂在MASH治疗中的应用

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素激素，在调节葡萄糖稳态和能量代谢中发挥重要作用。

GLP-1主要通过以下机制发挥作用：

增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌；

抑制胰高血糖素释放；

延缓胃排空；

增强饱腹感；

减少食物摄入；

促进体重下降。

由于肥胖、胰岛素抵抗以及代谢异常是MASH发生发展的重要驱动因素，因此GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）逐渐成为MASH治疗领域的重要研究方向。

目前，多种GLP-1RAs已被用于2型糖尿病和肥胖治疗，并显示出改善肝脏脂肪沉积和代谢异常的潜力。

Semaglutide：首个进入MASHⅢ期临床研究的GLP-1受体激动剂

Semaglutide是一种长效GLP-1受体激动剂，目前已广泛应用于糖尿病和肥胖治疗。

早期临床研究发现，semaglutide能够：

显著降低体重；

改善胰岛素敏感性；

降低肝脏脂肪含量；

改善肝酶水平。

在一项针对MASH患者的Ⅱ期临床研究中，患者接受不同剂量semaglutide治疗72周。

研究结果显示：

semaglutide能够显著提高MASH缓解率；

促进肝脏炎症改善；

减少肝脂肪变性。

然而，该研究未达到纤维化改善的主要终点。

这提示：

GLP-1受体激动剂虽然能够有效改善代谢异常和肝脏炎症，但单纯减重策略可能不足以逆转已经形成的纤维化。

因此，对于伴有明显纤维化风险的MASH患者，仍需要联合具有抗纤维化作用的治疗策略。

图3：GLP-1受体激动剂改善MASH的作用机制

GLP-1受体激动剂主要通过促进体重下降和改善代谢状态发挥抗MASH作用。

其主要机制包括：

促进能量代谢改善

GLP-1信号激活后：

增强胰岛素分泌；

降低血糖水平；

改善胰岛素抵抗。

同时，通过减少食欲和增加饱腹感，降低热量摄入，从而促进体重下降。

改善肝脏脂质代谢

GLP-1受体激动剂可：

降低肝脏脂肪沉积；

减脂毒性；

改善线粒体功能。

调节炎症反应

GLP-1信号能够降低：

炎症因子释放；

氧化应激水平；

免疫细胞异常激活。

改善肠-肝轴

GLP-1治疗还可能：

增强肠道屏障功能；

改善肠道菌群组成；

减少炎症性代谢产物进入肝脏。

这些多方面作用共同促进MASH改善。

GLP-1/GIP双重激动剂：增强代谢改善效果

由于单纯GLP-1受体激动剂治疗仍存在局限，因此研究者进一步开发了同时激活多个肠促胰素受体的新型药物。

其中，GLP-1/GIP双重受体激动剂受到广泛关注。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是另一种重要的肠促胰素激素。

GIP具有：

促进胰岛素分泌；

调节脂肪代谢；

改善胰岛素敏感性；

等作用。

GLP-1和GIP双重激活能够产生协同效应：

更明显降低体重；

改善血糖控制；

增强代谢重塑能力。

Tirzepatide：GLP-1/GIP双受体激动剂代表

Tirzepatide是一种同时激活GLP-1和GIP受体的新型药物，目前已获批用于2型糖尿病和肥胖治疗。

在SURPASS系列临床研究中，tirzepatide显示出：

显著降低糖化血红蛋白；

明显降低体重；

改善代谢指标。

近年来，研究者进一步探索其在MASLD/MASH中的作用。

临床研究显示：

tirzepatide治疗能够：

减少肝脏脂肪含量；

改善肝酶水平；

降低代谢风险因素。

然而，其对组织学MASH缓解和纤维化改善的长期影响仍需要进一步验证。

GLP-1/胰高血糖素双重激动剂：survodutide

胰高血糖素（glucagon）不仅参与血糖调节，还能够：

增强能量消耗；

促进脂肪酸氧化；

减少肝脏脂质积累。

因此，同时激活GLP-1和胰高血糖素受体成为新的治疗方向。

Survodutide是一种GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂。

其作用特点包括：

GLP-1介导食欲下降和体重减轻；

胰高血糖素促进能量消耗和脂质代谢。

Ⅱ期临床研究显示：

survodutide能够：

显著降低体重；

减少肝脂肪含量；

改善MASH相关指标。

目前其正在进一步开展Ⅲ期临床研究。

GLP-1相关治疗策略总结

总体来看，GLP-1相关药物代表了MASH治疗的重要方向。

其优势包括：

✓ 明显减重作用；

✓ 改善胰岛素抵抗；

✓ 降低肝脏脂肪沉积；

✓ 改善炎症状态。

但其局限也较明显：

对晚期纤维化改善作用有限；

长期组织学获益仍需验证；

单药治疗可能无法覆盖MASH复杂病理过程。

因此，未来MASH治疗可能需要：

代谢改善药物 + 抗炎药物 + 抗纤维化药物

的联合治疗模式。

甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂：直接改善肝脏脂质代谢的新策略

甲状腺激素能够调节：

能量消耗；

脂肪酸氧化；

胆固醇代谢；

线粒体功能。

然而，直接增强甲状腺激素信号可能导致：

心动过速；

骨代谢异常；

肌肉消耗。

因此，研究重点转向开发选择性激活肝脏THRβ亚型的药物。

THRβ主要表达于肝脏，而THRα主要参与心脏和骨骼肌作用。

因此，选择性THRβ激动剂能够：

增强肝脏脂肪酸氧化；

降低脂质积累；

改善胆固醇代谢；

同时减少全身副作用。

Resmetirom：首个获批用于MASH纤维化治疗的药物

Resmetirom是一种口服、肝脏选择性的THRβ激动剂。

其主要作用包括：

促进脂质代谢

Resmetirom能够：

增强脂肪酸氧化；

增加线粒体活性；

减少肝内甘油三酯积累。

改善胆固醇代谢

Resmetirom可促进：

LDL受体表达增加；

胆固醇清除增强。

抑制炎症和纤维化进展

通过改善肝细胞代谢压力，降低：

氧化应激；

炎症反应；

肝星状细胞激活。

MAESTRO-NASH研究：resmetirom推动MASH药物治疗进入新阶段

MAESTRO-NASH是一项国际多中心Ⅲ期临床试验。

研究纳入：

经活检确认的MASH患者；

F2–F3期纤维化患者。

患者随机接受：

resmetirom 80 mg；

resmetirom 100 mg；

安慰剂。

研究结果显示：

Resmetirom治疗达到两个关键组织学终点：

MASH缓解且纤维化无恶化；

纤维化改善且MASH无恶化。

同时：

LDL胆固醇下降；

动脉粥样硬化风险指标改善；

肝脏脂肪含量下降。

基于该研究结果，resmetirom成为首个获得监管批准用于治疗伴中重度纤维化MASH患者的药物。

FGF21类似物：靶向代谢重塑的新一代MASH治疗策略

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是一种重要的代谢调节因子，主要由肝脏表达，在调控：

脂肪酸氧化；

葡萄糖稳态；

能量消耗；

胰岛素敏感性；

脂肪组织功能；

等方面发挥关键作用。

FGF21通过结合FGF受体（FGFR）与共受体β-Klotho形成复合物，激活下游信号通路，从而调节全身代谢。

由于MASH的核心病理过程包括：

肝脏脂质过度积累；

胰岛素抵抗；

线粒体功能障碍；

慢性炎症；

因此，FGF21信号通路被认为是极具潜力的治疗靶点。

FGF21改善MASH的主要机制

FGF21类似物主要通过以下几个方面发挥作用：

促进肝脏脂肪酸氧化

FGF21能够增强：

PPARα信号；

线粒体β氧化；

能量消耗。

从而减少肝细胞内脂肪酸堆积。

改善胰岛素抵抗

FGF21可：

增强外周组织葡萄糖摄取；

改善胰岛素敏感性；

降低血糖水平。

改善脂肪组织功能

FGF21能够促进：

脂肪细胞重塑；

脂肪因子分泌改善；

白色脂肪组织棕色化。

从而降低脂毒性向肝脏输送。

抑制炎症和纤维化

FGF21信号激活后，可以降低：

肝细胞应激；

巨噬细胞炎症激活；

肝星状细胞纤维化反应。

因此，FGF21具有同时改善代谢异常、炎症和纤维化的潜力。

Pegbelfermin：早期FGF21类似物探索

Pegbelfermin（PGBF）是一种PEG修饰的FGF21类似物。

PEG化修饰能够：

延长药物半衰期；

增强体内稳定性；

减少给药频率。

早期临床研究显示，pegbelfermin能够改善：

肝脏脂肪含量；

肝酶水平；

胆固醇代谢；

代谢相关指标。

FALCON研究：pegbelfermin在MASH中的探索

在FALCON系列研究中，研究者评估了pegbelfermin治疗MASH患者的效果。

研究发现：

pegbelfermin能够：

降低肝脏脂肪沉积；

改善肝脏炎症指标；

调节代谢异常。

然而，在组织学终点方面，其改善纤维化的效果并未达到预期。

这一结果提示：

虽然FGF21通路具有良好的代谢调节能力，但单纯激活FGF21可能不足以显著逆转晚期纤维化。

Pegozafermin：新一代长效FGF21类似物

Pegozafermin是一种新型长效FGF21类似物。

相比早期FGF21药物，其特点包括：

更优化的药代动力学；

更强的代谢调节作用；

更适合长期治疗。

ENLIVEN研究：pegozafermin治疗MASH取得积极结果

ENLIVEN是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期临床研究。

研究对象为：

活检确认MASH患者；

F2–F3期纤维化患者。

患者接受不同剂量pegozafermin治疗。

研究结果显示：

pegozafermin能够：

提高MASH缓解率；

改善纤维化程度；

降低肝脏脂肪含量；

改善代谢指标。

同时，其安全性总体可接受。

目前，pegozafermin正在进一步开展Ⅲ期临床研究，有望成为未来MASH治疗的重要候选药物。

PPAR激动剂：从代谢调控到抗炎抗纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是一类核受体家族成员，在脂质代谢、炎症调控以及纤维化过程中发挥重要作用。

PPAR主要包括：

PPARα；

PPARγ；

PPARδ。

不同亚型具有不同功能：

类型 主要作用

PPARα

促进脂肪酸氧化

PPARγ

调节脂肪生成和胰岛素敏感性

PPARδ

改善能量代谢和炎症

由于MASH同时涉及脂质代谢异常、炎症激活和纤维化，因此同时调节多个PPAR亚型成为重要策略。

Lanifibranor：泛PPAR激动剂代表

Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，可同时激活：

PPARα；

PPARγ；

PPARδ。

其理论优势在于：

同时作用于MASH多个病理环节：

改善脂质代谢

通过激活PPARα：

增强脂肪酸氧化；

降低肝脂肪沉积。

改善胰岛素抵抗

通过PPARγ：

提高胰岛素敏感性；

改善葡萄糖代谢。

抑制炎症和纤维化

通过PPARδ：

降低炎症反应；

抑制肝星状细胞激活；

减少胶原沉积。

NATIVE研究：lanifibranor改善MASH的临床证据

NATIVE是一项Ⅱb期临床研究。

研究纳入：

活检确认MASH患者；

不同程度纤维化患者。

患者接受：

lanifibranor 800 mg；

lanifibranor 1200 mg；

安慰剂。

研究结果显示：

lanifibranor治疗能够：

增加MASH缓解比例；

改善NAS评分；

降低炎症活动；

改善纤维化指标。

然而，PPARγ激活相关的不良反应仍需关注，包括：

体重增加；

水钠潴留；

外周水肿。

因此，如何在保持疗效的同时降低副作用，是PPAR药物开发的重要方向。

FXR激动剂：首个失败但具有重要意义的探索方向

法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）是一种胆汁酸感受型核受体，在：

胆汁酸代谢；

脂质代谢；

炎症调节；

肝纤维化；

过程中发挥重要作用。

FXR激活能够：

抑制脂肪生成；

改善胆汁酸稳态；

减少炎症反应；

抑制纤维化进展。

因此，FXR长期以来被认为是MASH治疗的重要靶点。

Obeticholic acid（OCA）：FXR激动剂的曲折经历

Obeticholic acid（OCA）是一种半合成胆汁酸类似物，是最早进入MASHⅢ期临床研究的FXR激动剂。

在REGENERATE研究中：

纳入：

F2–F3期MASH患者。

研究结果显示：

OCA能够：

改善肝纤维化；

降低NAS评分。

然而，其主要问题包括：

LDL胆固醇升高；

瘙痒明显；

长期心血管安全性受到关注。

最终，OCA未能获得MASH治疗批准。

FXR研究带来的启示

OCA失败并不意味着FXR靶点无效。

相反，它提示：

MASH治疗药物需要同时考虑：

肝脏疗效；

全身代谢影响；

长期安全性。

因此，目前研究重点转向：

非胆汁酸FXR激动剂；

肝脏选择性FXR调节剂；

FXR联合治疗策略。

MASH药物研发的未来趋势

经过多年探索，目前MASH治疗已经从单一靶点逐渐进入多机制联合时代。

未来具有潜力的治疗策略包括：

代谢改善

代表药物：

GLP-1受体激动剂；

GLP-1/GIP双激动剂；

FGF21类似物；

THRβ激动剂。

主要目标：

降低脂肪沉积，改善胰岛素抵抗。

抗炎治疗

目标：

减少：

巨噬细胞激活；

炎症因子释放；

肝细胞损伤。

抗纤维化治疗

目标：

抑制：

肝星状细胞活化；

胶原沉积；

纤维化进展。

联合治疗模式

由于MASH涉及多个病理环节：

脂毒性↓氧化应激↓炎症激活↓纤维化

单一药物往往难以覆盖全部过程。

因此未来可能采用：

GLP-1/FGF21改善代谢+FXR/THRβ调节脂质代谢+抗纤维化药物阻断疾病进展的联合策略。

【贡献】★★★★★

MASH是一种由代谢异常驱动、涉及脂质沉积、炎症和纤维化的复杂疾病。

过去几十年的研究推动了多个治疗方向的发展：

GLP-1相关药物通过减重和代谢改善发挥作用；

THRβ激动剂首次证明直接改善MASH纤维化具有可行性；

FGF21类似物提供代谢重塑的新策略；

PPAR激动剂探索同时调控代谢、炎症和纤维化；

FXR研究则推动了对胆汁酸代谢和安全性的深入认识。

未来，MASH治疗可能不再依赖单一药物，而是根据患者不同阶段和疾病特征，采用精准化、多靶点联合治疗方案。

从“改善脂肪沉积”到“阻断纤维化进展”，MASH治疗正在进入新的发展阶段。

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