ALK患者必看！李峻岭教授详解换药、残留病灶、耐药处理等要点 | 直播回顾

作者：雨过天晴

快速阅读指引：

·合并TP53突变，要不要靶向联合化疗？

·转移灶消失、原发灶残留活性，该不该局部处理？

·晚期患者用药后病灶大幅缩小，还有机会手术吗？

·二代药有效时主动换三代，疗效会更好吗？

·ALK抑制剂耐药机制有哪些？如何精准应对？

·不同进展模式，何时换全身方案？何时联合局部？

·ALK患者能用ADC药物吗？

·原发灶出现空洞是好是坏？要手术吗？

在线答疑解惑：

·针对16例真实病例逐一拆解解答，覆盖术后辅助治疗取舍、靶向原发耐药后方案复用、肿瘤特殊进展模式处理、靶向药不良反应管控、个体化用药剂量调整、联合治疗停药时机、病灶性质甄别、复发风险评估等高频疑难场景。

随着ALK靶向药物的迭代发展，对于越来越多的ALK患者而言，“活得更久”正逐步成为现实，随之而来的，则是“活得更优”的更高追求。如何长期稳定控瘤、规避治疗风险、科学应对耐药、妥善处理药物不良反应，成为广大患者最关心的核心问题。

为了切实解答广大ALK患者在长期抗癌过程中遇到的各类困惑，8月17日，与癌共舞论坛特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授，针对ALK患者在长期治疗、复查随访、用药抉择、耐药应对、不良反应管理中的高频实际问题进行专业科普，结合大量临床真实病例答疑解惑，为患者精准抗癌保驾护航。

共性问题科普

问：对于合并TP53共突变的ALK阳性局晚期患者，是否需要在ALK抑制剂基础上联合化疗？还是靶向单药就已足够？

李峻岭教授：TP53共突变是肺癌不良预后因素，易引发ALK靶向治疗早期耐药，但临床无需为此常规联合化疗。目前二代、三代强效ALK抑制剂疗效优异，血脑屏障穿透性良好，即便存在TP53共突变，也能有效延长患者全身及颅内无进展生存期，单药获益明确。

靶向联合化疗会显著增加治疗毒性，加重胃肠道反应，患者耐受性更差。对于无远处转移的ⅢB期患者，单纯靶向治疗控制病灶后，仍有机会接受局部根治性治疗。目前无Ⅲ期临床证据证实联合化疗可带来额外生存获益，因此强效ALK抑制剂单药是标准治疗方案，仅在患者病情进展失控时，再考虑联合化疗或临床研究。

问：对于多发转移的Ⅳ期ALK患者，在服用二代、三代ALK抑制剂后，如果转移灶都已消失，针对残留一定活性的原发灶或个别淋巴结，是否有必要进行局部处理？

李峻岭教授：若全身转移灶消退，仅原发灶或少量淋巴结残留活性病灶，建议开展局部巩固治疗。当患者病灶缩小进入稳定平台期、不再继续退缩时，即可联合放疗科评估干预方案。

这类残留病灶大概率存在耐药肿瘤细胞，是肿瘤复发、二次转移的潜在源头。临床可通过立体定向放疗、手术切除或消融等方式灭活残留病灶，清除耐药细胞、降低肿瘤负荷，有效延长患者生存期。局部处理完成后，患者可继续靶向药物维持治疗，巩固整体疗效。

问：对于失去手术机会的Ⅳ期患者，在长时间服用ALK抑制剂之后，病灶缩小明显，转移灶也已消失，身体状况明显改善。此时是否还有机会重新评估手术切除的可能性？

李峻岭教授：初始无手术指征的Ⅳ期ALK阳性患者，经ALK抑制剂治疗后病情大幅缓解，可在严格筛选下重新评估手术机会，但该方案并非常规治疗方式。临床中两类患者可考虑手术，一是靶向治疗后病灶显著控制、影像学成功降期的患者，二是病灶趋于稳定、药物难以继续缩瘤的患者。

手术仅适用于体质好、年轻、脏器储备功能优异，可耐受胸外科手术的患者。筛选标准包括远端转移灶长期完全消退、原发灶成功降期、可实现R0完整切除、心肺功能达标。手术旨在清除潜在耐药肿瘤克隆，需经内、外、放疗、影像多学科会诊综合评估，仅适用于少数高度筛选的患者。

问：部分服用二代药患者，在还未耐药时，想更换成三代药物，这种做法是否推荐？其最终疗效是否等同于初始就使用三代药物？

李峻岭教授：我个人并不推荐患者在二代ALK抑制剂治疗有效、尚未耐药的情况下，主动更换为三代药物，这种换药方式并不属于规范的一线治疗策略，存在一定盲目性。二代与三代ALK抑制剂的作用靶点、激酶域覆盖范围并不完全重合，三代药无法完全覆盖二代药的敏感靶点。

若患者服用二代药疗效稳定却擅自换药，一旦肿瘤出现仅对二代药敏感、无法被三代药覆盖的靶点，可能直接导致疾病进展。同时，二代、三代药物的不良反应谱存在差异，无指征换药还会带来额外的安全风险。临床仅建议在患者出现二代药耐药或无法耐受药物毒性时，再考虑更换治疗方案。

靶向治疗需遵循个体化原则，若患者服用二代药后病灶控制效果优异，只需定期密切随访观察即可，无需主动换药，待后续出现病情进展、耐药或不耐受等问题，再针对性调整用药剂量或联合其他治疗手段

问：ALK抑制剂的耐药机制有哪些？不同的耐药机制，如何针对性治疗？

李峻岭教授：ALK抑制剂的耐药主要分为激酶域突变、旁路通路激活及其他靶点外基因突变三类，不同耐药机制对应不同的治疗方案。二代、三代ALK抑制剂的耐药突变存在差异，二代药耐药常出现G1202R等位点突变，三代药多表现为复合型激酶域突变。

旁路激活以MET基因异常改变最为常见，针对该类耐药，可在原有ALK抑制剂基础上，联合MET靶向药物进行对症治疗。临床建议患者耐药后优先开展组织活检与驱动基因检测，明确具体耐药病因，精准制定治疗方案。对于少部分无法明确耐药机制的患者，可采用化疗或化疗联合免疫治疗等广谱方案进行干预。

问：针对不同的进展模式，什么时候需要更换全身方案？什么时候可以在靶向药的基础上联合局部治疗手段？

李峻岭教授：ALK靶向治疗后的肿瘤进展可分为缓慢耐药、孤立/寡进展、全面进展三种模式，不同进展模式对应不同的治疗策略。

若患者出现孤立或寡进展，无需更换原有靶向药物，可在保留原有全身靶向方案的基础上，叠加局部治疗手段控制病灶。若为缓慢耐药，影像学可见病灶长期缓慢增大、状态变差，无需立刻换药，可通过联合抗血管靶向药物等方式优化治疗方案，持续密切监测病情。

若肿瘤出现明确、快速的全身性进展，病灶明显增多增大且无法通过局部治疗有效控制，需停用原有靶向药物，及时更换全新的全身治疗方案，避免病情持续进展。

问：近些年，针对TROP-2、HER2、EGFR/HER3等不同靶点的ADC药物逐步上升，ALK患者是否可以使用ADC药物？

李峻岭教授：目前临床上暂不常规推荐ALK阳性肺癌患者使用各类新型ADC药物，当前获批的ADC药物适应症主要针对EGFR通路耐药患者或PD-L1高表达的野生型肺癌人群。

现阶段暂无专门获批用于ALK靶点及ALK靶向耐药后的ADC药物，暂无规范的临床应用依据。未来随着药物研发推进，针对ALK通路的新型ADC药物或可为ALK耐药患者提供新的治疗选择，但目前该方案仍处于空白探索阶段，尚未应用于临床常规治疗。

问：部分患者经过靶向治疗后，CT上可能显示原发灶出空洞。这种情况该怎么理解，空洞是好是坏？需要手术干预吗？

李峻岭教授：靶向治疗后原发灶出现空洞，整体属于治疗有效的积极表现，主要由两种原因导致。一是肿瘤对靶向药物高度敏感，病灶快速崩解坏死，周围正常组织来不及及时修复，进而形成空洞；二是患者联合抗血管靶向药物治疗后，引发病灶空洞化改变，也是药物起效的信号。

相较肿瘤快速崩解空洞化，临床更倾向肿瘤缓慢缩小，让正常组织逐步修复填充。病灶突发快速坏死可能诱发肿瘤溶解综合征，影响肾功能，还存在出血、感染的潜在风险。因此出现病灶空洞无需手术干预，只需密切随访监测，及时规避相关并发症即可。

在线答疑解惑

病例1：患者为ⅠA3期，低分化，ALK融合，术后已近3年，MRD随访已2年，一直正常，是否还有必要再进行阿莱替尼辅助治疗？

李峻岭教授：不建议追加阿来替尼术后辅助治疗。阿来替尼是目前ALK阳性肺癌术后辅助治疗证据等级最高的药物，标准辅助治疗时长为两年，可有效改善患者预后。但该患者为ⅠA3期ALK融合肺癌，术后已近三年、连续两年MRD检测均为阴性，长期随访无异常，复发风险极低，无需再进行任何辅助治疗，定期随访观察即可。

病例2：患者肺腺癌Ⅳ期，KLC1-ALK融合，伴PD-L1 90%高表达、MET扩增，一线洛拉替尼原发耐药，两个月就快速进展，停靶向药后，进行12个周期化疗+免疫+贝伐珠单抗联合方案，目前病情稳定，维持治疗中。请问，后续是否还有机会用回靶向药？对ALK突变伴PD-L1高表达的患者，有机会从免疫治疗长期获益吗？

李峻岭教授：临床确实存在部分患者对三代洛拉替尼存在原发耐药、短期快速进展的情况，与该病例表现一致。该患者经化疗、免疫、贝伐珠单抗联合方案治疗后病情已稳定，现阶段建议继续维持当前免疫维持治疗方案。患者未来能否再次复用ALK靶向药，需依据后续复查的驱动基因检测结果判断，根据新的基因变异情况筛选敏感靶向药物，再评估是否调整回靶向治疗。

病例3：肺癌晚期患者，锁骨淋巴结活检出ALK融合阳性（KLC1-ALK），无其他基因突变，伴有PD-L1 85%高表达，一线服用洛拉替尼1个多月，增强CT复查显示全身主要病灶都有稳定或缩小，但肺部有2处结节有几毫米的新发或增长。请问，需要调整方案吗？

李峻岭教授：该情况属于靶向治疗中常见的肿瘤分离效应，虽按RECIST评估标准可判定为病情进展，但临床不可直接一刀切更换治疗方案。患者服用洛拉替尼后，全身大部分肿瘤病灶稳定或缩小，主体肿瘤负荷得到有效控制，仅出现数毫米微小肺部新发、增大结节，无需整体调整全身靶向方案。

针对两处微小进展结节，可联合微创介入科开展局部消融处理，同时完成病灶活检与基因检测，明确局部病灶进展的具体原因。肿瘤异质性是靶向治疗的常见难点，临床需针对性甄别分离效应、混合效应等特殊进展情况，结合患者整体病灶控制情况个体化制定方案，无需因局部微小病灶进展盲目更换全身治疗方案。

病例4：服用洛拉替尼导致血脂高，用了依洛尤单抗注射液、依折麦布、阿昔莫司还是降不下去，还有哪些办法？

李峻岭教授：血脂升高是洛拉替尼较为常见的不良反应，多数患者经规范降脂治疗可有效控制指标。针对部分多重降脂药物联用仍无法降脂的情况，需进一步个体化调整治疗方案。临床规范用法中，依洛尤单抗建议在他汀类药物基础上联合使用，提升降脂效果。若患者甘油三酯水平超过5mmol/L，存在胰腺炎风险，可加用非诺贝特干预。除此之外，患者需严格调整饮食结构，配合药物综合管控血脂。

病例5：服用阿来替尼已经5年，期间胆红素一直有一点升高，服用熊胆氧去酸还是无法回到正常值，现在想减量早3粒、晚3粒，可以吗？

李峻岭教授：阿来替尼疗效优异、起效迅速，临床常见两类特异性不良反应，分别是食欲亢进引发的体重增加，以及胆红素升高，其中胆红素升高的发生率相对更高，但大多不会影响患者生活质量与持续用药。

针对长期服药所致的胆红素轻度升高，可根据指标数值个体化调整药量。若胆红素数值在正常值两倍以内、低于50，可维持标准剂量；若数值偏高，可调整为早晚各3粒的剂量，部分患者减量至早晚各2粒也可稳定控制病情。患者可继续服用熊去氧胆酸等保肝药物辅助调理。除药物干预外，坚持有氧运动与力量训练可有效改善胆红素升高问题，是重要的辅助调理方式。

病例6：服用阿来替尼三年多，现在肾小球过滤率下降到64.8%，需要调整剂量吗？

李峻岭教授：患者整体肾功能情况尚可，无需立刻调整剂量。建议先就诊肾内科，综合评估肌酐、尿素氮等相关肾功能指标，排查肾功能异常原因。若肾内科评估无明显异常，可继续维持原有治疗剂量。若判定肾功能下降与阿来替尼用药相关，可根据医嘱适当下调药物剂量，个体化保障用药安全。

病例7：49岁女性，身高157，体重87斤，确诊左肺腺癌ⅢC期，ALK融合v3型，转移至双侧锁骨上、纵隔(2、4-7区)、化疗两次后病灶均有缩小，放疗科评估后照射范围仍较大，建议靶向治疗后照射残留病灶，医生考虑到患者体重过轻，建议洛拉替尼50mg服用一周、75mg服用一周，没有明显不良反应再开始标准量100mg。请问，起始阶段就减量，是否会导致缩瘤效果不理想？建议直接开始标准剂量还是爬坡服用？

李峻岭教授：对于体型瘦小的患者，我更倾向采用偏低剂量起始，75mg是较为合适的起始剂量，临床也有患者因无法耐受不良反应，逐步减量至50mg仍可维持治疗。洛拉替尼临床有两种用药模式，一是直接使用标准足量，不耐受则及时减量；二是对预估无法耐受100mg标准剂量的患者，提前采用低剂量起始。

选择洛拉替尼前需重点评估两项关键因素，规避用药风险。首先是患者情绪与精神状态，该药可能影响情绪，对于情绪不稳定、有精神疾病家族史或相关既往病史的患者，不建议首选洛拉替尼。其次是血脂与心血管情况，合并重度高血脂、心血管基础疾病的患者，用药需格外谨慎，需充分评估后再使用。

病例8：确诊ALK融合晚期六年，曾服用一代二代靶向药，现用三代洛拉替尼，2024年10月出现脑转（1个病灶），2025年4月伽马刀放疗得到控制，至2026年3月脑部转移病灶有所增大增多（新发2个），开始注射贝伐珠单抗（400mg/21天一次），使用4次查头部核磁，结果病灶减小及消失。至今已用6次，请问贝伐珠单抗什么时候可以停用？

李峻岭教授：若患者可良好耐受贝伐珠单抗治疗，无明显相关不良反应，建议持续用药、不建议过早停药。例如，血压控制平稳、没有明显的蛋白尿、心脏功能状态良好，即可继续维持治疗。

病例9：ALK融合晚期患者，2022年2月确诊，服用阿来替尼至今，身体控制一直都很好。但是在2024年6月和2025年3月都发现脑转移，都采用了射波刀处理后得到明显缩小和消失。但是最近复查脑部又有新增，下一步如何处理？是否需要更换全身治疗方案？

李峻岭教授：个人建议尽量延长一线ALK抑制剂的使用时长，一线靶向药物疗效最优，后线换药的缓解效果往往不及一线。该患者颅内新增病灶微小、数量少，无需急于更换全身治疗方案。可再次评估行伽马刀局部治疗，同时继续维持阿来替尼一线用药。若患者无认知、记忆功能损伤，具备局部治疗指征，可再次尝试局部放疗控制脑部病灶。

病例10：ALK融合患者，锁骨转移和双肺、颈部淋巴转移，目前没有明显转移症状，服用恩沙替尼200mg和地舒单抗已经四年半，出现腿部静脉血栓和下颚骨疼痛和总胆红素偏高，如何判断是否继续使用地舒单抗？还是换药？

李峻岭教授：骨转移患者使用地舒单抗超过两年，下颌骨坏死风险会明显升高。该患者用药四年半且已出现下颌骨疼痛，需立即暂停地舒单抗，并前往口腔科评估下颌骨情况，排查是否存在早期骨坏死病变。地舒单抗与双膦酸盐作用机制不同，其药效消退较快，临床上部分医师会采用延长给药间隔的方式维持治疗，但从药理机制层面并不推荐。一旦确诊下颌骨坏死，必须停药，待手术治疗、创口完全愈合，且经口腔科医生评估同意后，方可谨慎重启用药，该情况临床需格外谨慎处理。

病例11：2025年发现右肺下叶53mm、左肺12mm结节，手术切除右肺下叶，左侧未切除，术后基：因检测ALK融合阳性，已服用阿来替尼八个月，复查增强CT显示左肺结节未变小。请问，左肺结节可能是其他类型的基因类型吗？还需要进行干预吗？

李峻岭教授：结合患者治疗反应来看，左肺结节大概率为第二原发癌，基因类型与右肺ALK融合病灶并不一致，因此对阿来替尼治疗无应答。建议邀请胸外科或消融科医生会诊，评估病灶是否可行射频消融。在局部消融干预的同时，可再次取样送检病理及基因检测，明确病灶具体分型与基因状态。考虑到多次手术会损伤患者肺功能，优先推荐局部微创干预，明确病灶性质后再针对性制定后续方案。

病例12：2021年左肺下叶腺癌，第7淋巴结转移，已手术，术后化疗4周期，口服阿来替尼3年5个月，每半年复查一切正常。请问，这种情况转移复发的几率是不是很小？

李峻岭教授：该患者目前的复发概率已经很低。ALK术后辅助靶向常规推荐治疗时长为两年，参考EGFR通路相关研究，靶向药停药后复发风险会有所上升，目前也有针对五年辅助治疗的相关临床探索，乳腺癌辅助治疗甚至可延长至十年。若患者顾虑复发、经济及身体状态均可耐受，临床上不反对继续服用靶向药物维持治疗

病例13：ALK融合晚期（V3分型），肺内转移、胸膜转移、脑转移，确诊时候因未发现脑转移选择了恩沙替尼，目前已服用一年，病灶变化不明显，CEA最近从3.9上升到5.9。请问，二代药对V3分型是否不太敏感？后续有什么治疗建议？

李峻岭教授：恩沙替尼与布格替尼属于二代半ALK药物，对部分耐药位点具备一定作用，整体疗效可观，主要不良反应为光敏性皮炎。针对该ALK V3分型患者目前病情稳定、仅CEA轻度升高、病灶无明显进展的情况，建议继续服用恩沙替尼，同时确认服药剂量是否达标，标准推荐剂量为225mg。针对脑转移病灶，可邀请放疗科会诊，评估是否可行局部干预处理，进一步控制颅内病灶。

病例14：2026年4月份在确诊，原发灶8cm，伴有胸水，胸水基因检测显示ALK融合，服用洛拉替尼45天出现间质性肺炎，停药10天，再次重启后依然呼吸声很重、喘的厉害，更换为阿来替尼，在服用洛拉替尼、阿来替尼期间肿瘤都未缩小，但医生判断目前阿来替尼有效，因为已经胸水控制住，下一步有哪些治疗建议？

李峻岭教授：患者目前经阿来替尼治疗后病情稳定、胸水得到控制，且可以耐受当前方案，可继续维持阿来替尼治疗。肺间质肺炎属于严重靶向不良反应，后续需格外谨慎监测肺部损伤情况。若后续再次出现肺部损伤、间质性肺炎复发，需立即停用所有ALK靶向药物，更换化疗方案开展后续治疗。

病例15：ALK融合v1型，晚期中年患者，低分化，合并TP53、CDKN2A共突变，已服用阿来替尼35个月，最近一次复查ct稳定，但是8月份最新查血NSE从20多升到30多。请问是否有可能ALK正在转小细胞肺癌？如果ALK耐药表现为转小细胞肺癌，那后续化疗加免疫是否与阿来替尼冲突？

李峻岭教授：小细胞转化多见于EGFR突变患者，发生率约4%~11%。ALK通路患者理论上可发生转化，但临床上极其罕见。仅单纯NSE轻度升高、影像学病灶稳定，不足以判定出现病理转化，无需过度焦虑。临床确诊靶向治疗后小细胞转化需同时满足三项条件：一是NSE、胃泌素释放肽前体（proGRP）显著升高；二是基因检测出现RB1、TP53突变；三是影像学可见病灶快速增大，且穿刺病理证实存在小细胞癌细胞。该患者仅NSE轻度上升、CT病灶稳定，只需定期随访观察即可，无需提前干预。

病例16：患者64岁，无吸烟史，2025年7月确诊肺鳞癌IV期。白紫+顺铂+卡瑞利珠单抗六次，7次卡瑞利珠单免，2026年7月出现三级肝炎。请问，肝炎治疗后，是否可以采用其他免疫药物继续单免治疗？

李峻岭教授：患者出现三级免疫相关肝炎，即便治疗后肝功能改善，后续再次启用免疫治疗也需极为谨慎，常规不建议继续行免疫单药治疗。仅在特殊情况下，可在严密监测下谨慎尝试再次挑战免疫治疗：一是无其他有效治疗手段，必须依靠免疫方案控制病情；二是肝功能已完全改善、肝脏储备功能恢复良好。满足以上条件方可谨慎使用，全程需密切监测肝功能，严防不良反应复发。

李峻岭 教授

中国医学科学院肿瘤医院

内科主任医师、医学博士、教授

北京协和医学院研究生院 博士生导师

美国临床肿瘤学会（ASCO）会员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员

2011年被遴选为首批北京健康科普专家

主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗；擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。

关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文90余篇。

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