吉西他滨耐药新见解! 中山大学附属第一医院发文：胰腺癌新兴治疗策略

近日，中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“CPT1A through succinylation regulates the CTCF/LINC01503‒91aa feedback loop to promote gemcitabine resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现LINC01503在耐药性胰腺导管腺癌（PDAC）中具有编码潜力，并编码了一种新的91个氨基酸的蛋白，命名为1503-91aa。同时，LINC01503的转录调控由CTCF介导，而1503-91aa在PDAC中的表达水平显著上调。功能上，1503-91aa而非LINC01503在体外和体内赋予吉西他滨耐药性。研究人员进一步发现，CPT1A作为琥珀酰转移酶发挥作用，调控CTCF的琥珀酰化水平，进而影响其稳定性。这形成一个正反馈环路，持续维持1503-91aa蛋白水平以调节CPT1A活性。结果导致PDAC细胞中持续进行脂肪酸氧化，提供稳定的能量来源，促进胰腺癌对吉西他滨的耐药。

胰管腺癌吉西他滨耐药机制研究与增敏治疗新靶点探索

01

胰管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的消化系统癌症之一，进展迅速，预后极差，总体5年生存率低于10%。手术根治性切除是目前唯一可能治愈PDAC的手段。然而遗憾的是，约80%的PDAC患者在确诊时已处于晚期，不再具备手术干预的条件。以吉西他滨（GEM）为基础的联合化疗仍是PDAC的主要治疗方式，其主要作用机制是GEM衍生物干扰细胞DNA合成并阻断细胞周期。但由于肿瘤本身存在显著的瘤内异质性以及高度纤维化的肿瘤微环境，PDAC患者对GEM的整体应答率仍不足20%。PDAC对化疗产生耐药是影响治疗效果、导致治疗失败的重要障碍之一。因此，探索新的潜在靶点和治疗策略以提高PDAC对GEM的敏感性具有重要意义。

阻断CTCF/LINC01503‒1503‒91aa/CPT1A正反馈环路可使PDAC PDX模型中的PDAC细胞对GEM敏感

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研究人员进一步在体内PDAC PDX模型中研究了依托莫司联合GEM方案的治疗效果。我对PDAC PDX分别给予依托莫司联合GEM、单独GEM或单独依托莫司治疗，并密切监测不同组小鼠的肿瘤生长情况。治疗30天后，依托莫司联合GEM显著抑制了GEM耐药PDX肿瘤的增殖。且联合治疗对小鼠体重、肝肾功能无显著影响。IHC检测显示，联合治疗组中增殖标志物Ki67的染色最弱，而TUNEL检测显示该组的凋亡率最高。这些结果表明，依托莫司可能在不增加副作用的情况下协同增强GEM的抗肿瘤效果。

阻断CTCF/Linc01503‒1503‒91aa/CPT1A调节轴可显著增强吉西他滨（GEM）对化疗耐药胰腺导管腺癌（PDAC）患者来源异种移植（PDX）的治疗效果。

结论

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越来越多的研究表明，联合靶向治疗是一种新兴的治疗策略。由LINC00261编码的微蛋白N1DARP促进N1ICD降解。靶向N1DARP–N1ICD相互作用是治疗胰腺癌化疗耐药的一种有前景的策略。26LINC00982编码微肽PRDM16-DT，其同源物紫珠苷H-1可缓解癌症化疗耐药。本研究揭示了一种由先前注释的非编码RNA编码的新型微蛋白，它驱动了胰腺导管腺癌（PDAC）对吉西他滨（GEM）的耐药性。靶向1503–91aa介导的脂肪酸氧化（FAO）轴，值得作为PDAC治疗的化疗辅助药物进行开发，特别是针对那些1503–91aa异常高表达的患者。这些发现有望转化为临床实践。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70776

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