从全细胞制备到组分纯化：百日咳疫苗抗原成分的价值解析

引言：

百日咳与人类缠斗已久。

1906年，百日咳鲍特菌首次被成功分离，人们由此逐步揭开这种疾病的病原学面纱[1]。

此后，随着对百日咳鲍特菌致病机制的不断探索，人们逐渐认识到：这种细菌的致病并非“单兵作战”，而是多种毒力因子共同配合的结果。

其中，丝状血凝素（FHA）、百日咳黏附素（PRN）和菌毛蛋白（FIM）可帮助细菌黏附并停留在呼吸道；PRN除参与黏附，还能帮助细菌躲过免疫系统的清除，使其持续存在。百日咳毒素（PT）则会削弱人体的免疫防御，引发百日咳相关症状[2, 3]。

伴随对病原体及关键抗原认识的不断深化，百余年来，百日咳疫苗也持续演进——从全细胞疫苗到无细胞共纯化疫苗、再到无细胞组分纯化疫苗，逐步实现了复杂菌体成分的减少、关键抗原的筛选与保留，以及抗原构成和配比的明确控制[4-6]。

一、最初的百日咳疫苗：全细胞疫苗

全细胞百日咳疫苗由完整灭活的百日咳鲍特菌制成，包含丰富的菌体抗原，历史上在降低百日咳发病率和死亡率方面发挥了关键作用[5, 7]。

但完整菌体也意味着成分复杂，文献报道，全细胞疫苗含有3000种以上的蛋白，其中既有保护性抗原，也包含一些保护作用尚不明确的成分，接种后局部反应以及发热等全身反应相对更多[6, 8]。

全细胞疫苗的应用实践既证明了疫苗能够有效控制百日咳，也留下一个新的问题：

如果能够识别真正与保护相关的抗原，是否可以在保留保护价值的同时，减少不必要的复杂菌体成分以及可能伴随的接种反应？

二、从全细胞到无细胞——保留多种关键抗原，去除复杂菌体成分

全细胞疫苗接种后较多的局部和全身反应，以及由此带来的公众接受度问题[6]，推动了疫苗的发展。

与此同时，对保护性抗原的分离和研究，让“只保留关键抗原”的思路成为可能。

1974年，日本研究者报道了百日咳保护性抗原的分离和表征，并据此开发含有百日咳毒素（PT）等保护相关抗原的无细胞百日咳疫苗[9]。

直到20世纪80年代，无细胞共纯化百日咳疫苗研制成功，并在许多国家逐步替代全细胞百日咳疫苗。

与全细胞疫苗不同，无细胞共纯化疫苗不再使用完整菌体，而是从中提取与免疫保护相关的抗原成分，形成混合抗原溶液[6]。在保留关键抗原的同时，剔除了无明显保护作用、且易引发不良反应的蛋白成分，接种后的不良反应通常也更少[6, 10]。

由此，技术重点由完整菌体转向关键抗原选择。

三、从共纯化到组分纯化——多抗原构成更明确，配比更可控

1. 共纯化：保留关键抗原，也面临质控难题

共纯化减少了完整菌体带来的复杂成分，但多种抗原同步提取后，仍以混合形式存在于抗原溶液中。每种抗原具体含多少、彼此以怎样的比例存在，较难分别测定和精确控制[6, 11]。

所以，不同批次的无细胞共纯化疫苗中抗原含量和比例可能存在差异，增加了质量控制的难度[6]。

2. 组分纯化：关键抗原分别纯化、精准组合[6]

获得质量可控、成分明确的含百日咳成分疫苗，越来越多的疫苗生产采用了组分纯化工艺替代共纯化工艺。

与共纯化的“混合提取”不同，组分纯化疫苗采取的是“分别纯化、精准组合”的技术路径。

对百日咳毒素（PT）、丝状血凝素（FHA）、百日咳黏附素（PRN）以及菌毛蛋白2型和3型（FIM 2/3）等单个抗原分别进行生产、纯化，获得高纯度抗原后，再按照设定比例进行组合。

这样一来，每种抗原“是什么、含多少、如何组合”都变得清晰可控，所制备疫苗的质量稳定性和批次间一致性显著提高，免疫应答的针对性和疫苗的安全性也得以优化。

图1 百日咳疫苗的演进之路[6, 12]

四、从明确组分到多抗原组合——多组分疫苗的全球应用

1994年，首个含PT、FHA和PRN三种百日咳抗原的组分纯化疫苗成功上市，随后不同组分构成的cP也陆续问世[6]。

1. 研究提示：多个关键抗原的抗体水平与保护效力相关

进一步的研究提示，针对多个关键抗原的免疫应答可能带来更全面的保护。

1998年瑞典一项纳入9829名儿童的随机对照试验中，研究者对其中209名发生家庭暴露且具有可评估暴露前血样的儿童进行了抗体—保护相关性分析[13]。

结果显示，疫苗效力随抗体覆盖范围扩大：

• 仅抗PT抗体处于高水平时，保护效力约为46%；

• 若同时具有高水平抗FIM或抗PRN抗体，保护效力可提高至72%–75%；

• 当抗FIM和抗PRN抗体均处于高水平时，保护效力可达到85%。

图2 瑞典家庭暴露研究：高水平抗PRN/FIM抗体能提高疫苗效果[13]

2. 多组分疫苗已进入全球免疫实践

目前，含3种或5种百日咳抗原的疫苗已被美国及多个欧洲国家采用[14, 15]。

这些实践说明，在成分明确的基础上组合多种关键抗原，已经进入现实免疫应用。

各国采用的具体配方有所不同，但共同方向清晰：选择具有价值的关键抗原，再通过可控的生产和配制方式形成多抗原组合。

图3 三组分/五组分含百日咳成分婴幼儿疫苗在欧美注册应用情况

五、中国的多组分实践——吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗

沿着这一技术路径，我国也在不断探索。

目前，国内已有吸附无细胞百（三组分）白破疫苗获批上市[16]。

该组分百日咳疫苗由我国自主研制，采用PT、FHA、PRN三种关键百日咳抗原，通过分别生产、独立纯化和定量配制[17]，既保留了多种关键抗原，也使抗原构成更加明确、组合配比更加可控，在配方设计上兼顾了不同抗原的免疫学作用。

总结

百余年的百日咳疫苗演进，可以概括为三步：

• 第一步：从完整菌体中识别具有保护价值的抗原；

• 第二步：选择多种关键抗原进入配方；

• 第三步：再通过分别纯化和定量组合把每种抗原做得更精确、更稳定。

全球三组分、五组分疫苗的应用，说明这条多抗原路线已在全球免疫实践中得到验证。

作为国内自主研发的三组分纯化百白破疫苗，吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗精准搭配PT、FHA、PRN三种关键抗原，把多抗原价值落实为成分明确、组合可控的国产三组分方案，为我国儿童百日咳免疫提供了新的疫苗选择。

免责声明：该产品为处方药，接种事项、禁忌与不良反应以药品说明书及接种门诊评估为准。

References

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[2] Georgakopoulou VE, Pitiriga VC. Bordetella pertussis Infection: From Immune Pathogenesis to Next-Generation Vaccines. Vaccines (Basel). 2026. 14(5): 384.

[3] 柯兵兵, 徐颖华, 侯启明, 马霄. 百日咳鲍特菌黏附分子的研究进展. 中国生物制品学杂志. 2013. 26(11): 1692-1696.

[4] Guiso N, Meade BD, Wirsing von König CH. Pertussis vaccines: The first hundred years. Vaccine. 2020. 38(5): 1271-1276.

[5] The immunological basis for immunization series: module 4: pertussis. Geneva: World Health Organization; 2017 (Immunological basis for immunization series; module 4) .

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[7] Alghounaim M, Alsaffar Z, Alfraij A, Bin-Hasan S, Hussain E. Whole-Cell and Acellular Pertussis Vaccine: Reflections on Efficacy. Med Princ Pract. 2022. 31(4): 313-321.

[8] Dias WO, van der Ark AA, Sakauchi MA, et al. An improved whole cell pertussis vaccine with reduced content of endotoxin. Hum Vaccin Immunother. 2013. 9(2): 339-48.

[9] Sato Y, Sato H. Development of acellular pertussis vaccines. Biologicals. 1999. 27(2): 61-9.

[10] World Health Organization. Pertussis vaccines. WHO vaccine standardization information .

[11] 郭胜楠, 李敏. 组分百日咳疫苗药学评价的一般考虑. 中国新药杂志. 2022. 31(21): 2165-2168.

[12] 中华预防医学会, 中华预防医学会疫苗与免疫分会. 中国百日咳行动计划专家共识. 中华流行病学杂志. 2021. 42(06): 955-965.

[13] Storsaeter J, Hallander HO, Gustafsson L, Olin P. Levels of anti-pertussis antibodies related to protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine. 1998. 16(20): 1907-16.

[14] Wong A, Opinel A, Combes SJ, Toubiana J, Brisse S. Determining Factors for Pertussis Vaccination Policy: A Study in Five EU Countries. Vaccines (Basel). 2020. 8(1): 46.

[15] Liang JL, Tiwari T, Moro P, et al. Prevention of Pertussis, Tetanus, and Diphtheria with Vaccines in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2018. 67(2): 1-44.

[16] 康希诺生物-盼康欣来了！新一代三组分百白破疫苗正式启动市场供应. 2026.08.12 .

[17] 连红玉，李志斌，等.免疫原性组合物、百白破联合疫苗及其制备方法和应用技术[P].中国专利CN119524117A .

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校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon