ESC热点速递丨氯吡格雷能否“取代”阿司匹林？挑战已至，“全面取代”仍言之过早

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阿司匹林长期稳居冠心病患者长期二级预防的抗栓治疗基石地位。但随着新证据涌现与指南迭代，氯吡格雷是否应取而代之，已成为临床热议的焦点。近日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ）刊发专题辩论[1]，正反双方围绕证据质量、适用人群与长期获益展开激烈交锋。

正方：氯吡格雷缺血获益明确，出血风险不增加

正方专家援引多项随机对照试验，主张氯吡格雷应成为单抗治疗优选。证据链包括：PANTHER研究（N=24,325）证实[2]，接受P2Y12抑制剂的患者，其心血管死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点相对风险降低了12%（P=0.012）。这一获益主要由心肌梗死23%的相对风险降低所驱动；PANTHER-2个体患者数据荟萃分析（N=28982）显示[3]，氯吡格雷较阿司匹林显著降低主要不良心脑血管事件14%，心肌梗死风险下降约24%，卒中风险亦有显著降低，大出血发生率无统计学差异；HOST-EXAM的10年随访证实[4]，氯吡格雷组复合终点发生率为25.4%，低于阿司匹林组的28.5%，且获益随时间累积；SMART-CHOICE 3[5]在高缺血风险患者中，氯吡格雷3年MACCE为4.4%，显著优于阿司匹林的6.6%（HR 0.71）。

正方同时指出，阿司匹林的核心证据多源于上世纪70—80年代，缺少当代标准化治疗对照，方法学存在局限。《2024 ESC慢性冠脉综合征管理指南》[6]已将氯吡格雷列为“安全有效替代”，即便在CYP2C19功能缺失等位基因高携带的东亚人群中，获益趋势依然一致。由此，正方主张氯吡格雷应取代阿司匹林，成为长期二级单抗治疗的优先选项。

反方核心反驳：证据根基不稳，结论为时尚早

反方专家未否认氯吡格雷在部分研究中显示的相对获益，但尖锐指出，支持“取代”的证据存在关键方法学缺陷与人群偏倚，不足以动摇现有指南。

第一，历史证据的“金标准”难以撼动。阿司匹林拥有数十项安慰剂对照随机试验，覆盖一级预防、稳定型心绞痛、急性心梗及梗死后全程，证据体量庞大。氯吡格雷关键证据主要源于CAPRIE试验[7]，近期心梗入组亚组中，结果数值上倾向阿司匹林，但差异未达到统计学显著，且不同血管床疗效异质性显著（P=0.042）。

第二，荟萃分析存在选择偏倚与异质性。支持氯吡格雷的最新荟萃分析中[2]，三分之二受试者为东亚人群，欧洲与北美亚组的风险比置信区间均跨过1.0，两亚组内的治疗差异均未达到统计学显著。PANTHER-2荟萃分析[3]纳入试验的随机化时机、随访时长（中位仅2.3年）和阿司匹林剂量（部分为325mg）差异较大[2]，且该荟萃分析在提取CAPRIE数据时[7]将2144名以卒中或外周血管疾病入组但有既往心梗史的患者，与6302名以近期心梗入组的患者进行合并分析，合并后的结果倾向氯吡格雷，与原试验近期心梗入组亚组数值上倾向阿司匹林的方向不同。反方认为，这种分析人群构成的变化增加了结果解读的不确定性[1,3]。

第三，尚未证实氯吡格雷较阿司匹林具有全因死亡获益。二级预防需终身用药，而现有研究，无论是中位随访时间不足3年的PANTHER系列研究[2,3]，还是中位随访时间超10年的HOST-EXAM研究[4],无一证明氯吡格雷可降低全因死亡率，而这正是抗血小板治疗最核心的终点。正方引用的网络荟萃分析[8]亦未显示任何抗栓策略较安慰剂降低死亡率。以微小差异推翻以死亡率终点获益且确立数十年的标准治疗，缺乏说服力。

第四，药效可预测性：阿司匹林优于氯吡格雷。阿司匹林每日75~100mg可近乎完全（>97%）抑制血小板TXA2，药效稳定且无需基因检测[9]。氯吡格雷的活化受CYP2C19基因多态性影响，部分患者可能出现血小板抑制不足，且相关基因变异的分布存在明显种族差异[10]。

针对糖尿病等共病患者中所谓的“阿司匹林抵抗”现象，糖尿病状态并未改变阿司匹林作用于COX-1的生化本质[11,12]，所谓的“抵抗”实质上是可通过调整方案解决的药代动力学问题，而非药物无效[13,14]。不应据此否定阿司匹林在长期二级预防中的核心价值。

第五，阿司匹林的获益或超越心血管保护范畴。ALASCCA试验[15]（n=626）显示，在PI3K通路突变的结直肠癌患者中，阿司匹林可显著降低复发风险（A组HR=0.49，B组HR=0.42）。基于小鼠的机制研究[16]证实，其作用源于阿司匹林抑制血小板TXA2生成，解除对T细胞抗肿瘤免疫的抑制，提示潜在抗癌作用。氯吡格雷尚无以癌症结局为目标的同类证据。

现行指南认可两种长期单抗选择，全面替代仍存争议

对于无口服抗凝适应证的慢性冠脉综合征患者，综合正反双方论证，目前氯吡格雷取代阿司匹林用于冠心病患者长期二级预防的时机尚存争议。反方专家认为，在获得以全因死亡率为主要终点、覆盖多元种族、随访超过4年的大型前瞻性随机对照试验结果之前，不应修订指南或贸然改变实践。目前应维持《2024 ESC慢性冠脉综合征指南》[6]推荐：对于有心肌梗死史或远期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）史的患者，在初始双联抗血小板治疗（DAPT）结束后，推荐终身服用阿司匹林（75–100 mg，每日一次，I，A）；氯吡格雷（75 mg，每日一次）可作为其安全有效的替代方案（I，A）；对于既往无心梗或血运重建史，但有有显著阻塞性冠状动脉疾病证据的患者，建议终身每日服用75–100 mg阿司匹林（I，B）。

虽然这场辩论并未就氯吡格雷替代阿司匹林达成定论，但也清晰勾勒出现有证据的优势与不足，这也为未来研究指明了方向。可以说，辩论的真正价值在于警醒医学界：当下所缺并非仓促变革，而是更为坚实的研究依据。在更高级别证据问世之前，临床实践仍应恪守现行指南，审慎决策。

参考文献

1.Great debate: clopidogrel should now replace aspirin for long-term secondary prevention of coronary artery disease, European Heart Journal, 2026;, ehag673.

2.PANTHER Collaboration. P2Y12 inhibitor or aspirin monotherapy for secondary prevention of coronary events. J Am Coll Cardiol. 2023;82:89-105.

3.Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. The Lancet, 2025; 406, 1091-1102.

4.Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention: 10-year follow-up of the HOST-EXAM trial. Lancet. 2026;407:1439-47.

5.Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention (SMART-CHOICE 3): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2025;405(10486):1252-63.

6.2024 ESC guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45:3415-537.

7.A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-39.

8.Within and beyond 12-month efficacy and safety of antithrombotic strategies in patients with established coronary artery disease: two companion network meta-analyses. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023;9(3):271-290.

9.Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest. 1982;69(6):1366-1372.

10.Cytochrome P450 gene variants, race, and mortality among clopidogrel-treated patients after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(3):277-286.

11.COX-1 sensitivity and thromboxane B₂ production in type 1 and type 2 diabetic patients on chronic aspirin. Eur Heart J. 2009;30(10):1279-1286.

12.Variability in the recovery of platelet COX-1 activity: implications for aspirin response. Circulation. 2010;122:A12233.

13.The recovery of platelet COX-1 activity in diabetic patients on low-dose aspirin: a pharmacokinetic phenomenon. J Thromb Haemost. 2012;10(7):1220-1230.

14.De invloed van aspirinedosis en glycemische controle op plaatjesremming bij patiënten met diabetes mellitus type 2. NED. TIJDSCHR. DIABET. 10, 47–56 (2012)..

15.Low-dose aspirin for PI3K-altered localized colorectal cancer. N Engl J Med. 2025;393:1051-64.

16.Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity. Nature. 2025;640:1052-61.