持续治疗方可长期控制：一例NF1-PN患儿的治疗实践

*仅供医学专业人士阅读参考

对于不可手术NF1-PN患儿，持续使用MEKi有助于病情的长期控制。

1型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，除咖啡牛奶斑、神经纤维瘤、胶质瘤等一系列复杂的典型临床表现外，NF1患者还可伴有多系统多器官损害[1]。丛状神经纤维瘤（PN）可见于30%~60%的NF1患者中，该肿瘤可在儿童和青春期瘤体广泛生长，并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形及功能障碍[1]。NF1-PN属于进展性疾病，患者的肿瘤体积可随时间增加，中位年增长率达15.9%[2]。长期控制、改善症状、缩小瘤体是NF1-PN的治疗目标。由于NF1-PN往往伴有周围组织和下方神经受累的高度受累，难以实现肿瘤的完全切除，而仅接受部分或次全切除的手术方案，患者将面临术后复发率较高，可能出现不可逆的手术并发症等风险[1]。

丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂（MEKi）的获批与临床应用，改变了过去依赖手术的NF1-PN诊疗模式 [1]，为患者带来新的选择。本期报告一例来自伊拉克的9岁NF1女性患儿。该患儿自幼表现为多发咖啡牛奶斑、左颈肩部PN，就诊时，患者长期经历影响日常功能的剧烈疼痛，已经出现严重毁容。鉴于既往两次手术减瘤均未能控制肿瘤进展，经司美替尼治疗9个周期后肿瘤体积缩小31.63%，疼痛及外观改善。患儿停药6个月后，肿瘤反弹至超过基线体积，疼痛复发。

注：本期病例公开发表于期刊Cureus[3]，已获得患儿及家属出版同意。本文未涉及任何非公开的患者隐私信息。

病例报告

患儿女，9岁。

7年前，患儿因皮肤科问题首次就诊，表现为多发（>5处）色素沉着斑（咖啡牛奶斑）、左上肢Becker痣，左侧颈部、肩部和上肢不对称性肿胀。颈部MRI显示双侧颈椎旁及咽旁软组织肿块，呈PN特征性的“珠链状”排列，沿臂丛神经根及其外周分支走行分布，其中左侧病灶范围更大。影像学检查显示，PN自患儿C4椎体水平向下延伸至T10椎体水平，占据左侧颈动脉鞘并推移包括左颈总动脉在内的血管结构，向后延伸至左侧胸锁乳突肌后方，向下进入胸腔并沿心脏轮廓走行直至心尖部，同时对左上肺叶尖后段产生压迫效应。颅脑MRI显示双侧小脑脚高信号，符合NF1常见的局灶性信号强度异常区（FASI）。眼科检查可见双侧Lisch结节。患儿智力发育正常，无骨骼异常体征，家族史阴性。

7年间，患者先后接受两次手术减瘤治疗，但均因肿瘤范围广泛、呈浸润性生长且与重要结构关系密切而未能实现肿瘤完全切除，且两次术后数个月内均观察到肿瘤再生长。本次就诊，考虑到患儿PN无法完全根除且症状进行性加重，予以司美替尼（25mg/m2）方案治疗。

图1：患者信息

完成9个周期治疗后：

• 患儿目标病灶（左侧最大病灶）体积从246.72cm3缩小至168.69cm3，缩小幅度达31.63%（图2 A,B,D）。

• 治疗期间，患儿疼痛症状明显减轻，颈部外观不对称改善，生活质量提升，日常活动能力增强。

图2：对司美替尼治疗前后最大的神经纤维瘤进行纵向磁共振成像评估

在三个时间点进行轴位MRI扫描：（A）基线（第0个月，治疗前），（B）司美替尼治疗9个月后（9个周期），（C）治疗中断6个月后的15个月。在积极治疗期间肿瘤明显缩小，治疗中断后部分复发。箭头表示肿瘤边界。
（D）司美替尼治疗期间肿瘤大小的体积分析。图表显示了基线时、治疗9个周期后以及治疗暂停6个月后的肿瘤体积，以及在MRI时间点观察到的相应体积变化

中断用药后，患儿逐渐出现疼痛加重及颈部不对称性复发；随后数月症状持续恶化，至停药6个月疼痛明显加剧，影响生活。MRI检查显示肿瘤再生长，体积增至272.97cm3，超过基线水平（图2 B,C,D）。

病例讨论

本例患儿2岁时即出现多发咖啡牛奶斑和颈肩部肿块（PN）。起病至今，患儿先后接受两次手术减瘤治疗，均因肿瘤浸润性生长且与重要结构关系密切而未能实现完全切除，术后短期内即出现肿瘤再生长。这一经过再次凸显了PN手术治疗面临的固有困境——由于PN常呈弥漫性生长并与周围组织紧密粘连，仅15%的患者能够实现完全切除。而对于部分切除（定义为肿瘤切除＜50%）的患者而言，肿瘤复发率可高达67.7%[4]。

机制研究显示，NF1基因突变会导致RAS/MAPK信号通路失调，进而导致周围神经鞘内Schwann细胞、成纤维细胞和内皮细胞的异常增殖，引发PN[5]。司美替尼是一种选择性MEK1/2抑制剂，可抑制MEK活性并阻断MEK-ERK信号通路发挥抗肿瘤作用[6]。司美替尼疗效和安全性已经获得多项研究验证。我国一项纳入16例年龄在4~16岁伴有症状、无法手术的NF1-PN患者、长达近4年的随访研究显示，随访期间研究者评估司美替尼治疗NF1-PN患者客观缓解率（ORR）达81.3%[7]。最常见的不良事件（AE）为发热（n=6），与药物治疗相关的AE均为1~2级。进一步显示了司美替尼在我国NF1-PN患儿中具有确切且持久的缩瘤疗效。在上述伊拉克病例的治疗过程中，随着司美替尼治疗的进行，患儿肩颈部位肿瘤体积缩小，与Ⅱ期研究以及我国真实世界结果基本相符。

值得注意的是，本例患儿因用药资助终止而中断治疗仅6个月后，肿瘤体积迅速反弹，且超过了治疗前基线水平。警示我们：NF1-PN是长期进展性疾病，持续的MEK抑制对阻断RAS通路驱动的肿瘤增殖是必要的。《丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）》中也曾强调，MEKi治疗PN的理想治疗时间尚不明确，中断治疗后，患者可出现PN的再生长，且停止治疗时的年龄越小，后续肿瘤生长的速度可能越快[1]。因此，NF1-PN患儿在启动MEKi治疗后，应尽可能长期坚持治疗。

除司美替尼外，芦沃美替尼为另一款在我国获批的MEK抑制剂。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的一项单中心前瞻性研究的中期报告[8]显示，纳入的19例NF1-PN患儿中，中位随访时间8个月（2~14个月），经芦沃美替尼治疗后8例的患者肿瘤体积减少20%，1例患者因疾病进展而停止治疗，2例患者出院接受其他治疗方案。

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

病例总结

本病例报告记录了一例司美替尼治疗不可切除NF1-PN患儿的完整过程。患儿在两次手术减瘤均未能控制肿瘤进展的情况下，接受司美替尼治疗9个周期后，目标病灶体积缩小31.63%，疼痛减轻、颈部不对称改善，体现了司美替尼在缩小瘤体、改善症状方面的确切疗效。然而，因用药资助终止导致的治疗中断仅6个月，患儿肿瘤体积即反弹至超过治疗前基线水平，揭示了NF1-PN的长期进展特征，凸显了持续MEK抑制在NF1-PN全病程管理中的关键地位。

参考文献：

[1]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(5): 331-345.

[2]Copley-Merriman C, Yang X, Juniper M, Amin S, Yoo HK, Sen SS. Natural History and Disease Burden of Neurofibromatosis Type 1 with Plexiform Neurofibromas: A Systematic Literature Review. Adolesc Health Med Ther. 2021;12:55-66. Published 2021 May 19.

[3]Khalaf TM, Alqadhi AA. Challenges of Selumetinib Therapy for Neurofibromatosis in a Resource-Limited Setting. Cureus. 2025;17(3):e81071. Published 2025 Mar 24.

[4]Needle MN, Cnaan A, Dattilo J, et al. Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma: the Children's Hospital of Philadelphia experience, 1974-1994. J Pediatr. 1997;131(5):678-682.

[5]Armstrong AE, Gross AM, Klesse LJ, et al. Neurofibromatosis type 1-plexiform neurofibromas: Integrating treatment across pediatric and adult populations. Neuro Oncol. 2026;28(4):847-863.

[6]硫酸氢司美替尼胶囊说明书

[7]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5491.

[8]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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