诺华，III期临床三连败

药圈观察局， 最新观察： ‌

9月8日，诺华发布公告称，其抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）在研药物del-desiran治疗1型肌营养不良症（DM1）的全球III期HARBOR研究，未达到主要终点。

随后创下2020年3月以来最大单日跌幅。

del-desiran是一种抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），其设计逻辑是解决核酸药物向肌肉组织递送的难题。分子由两部分组成：一端是靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的肌肉靶向单克隆抗体，负责将药物递送至骨骼肌；另一端是小干扰RNA（siRNA），进入细胞后诱导降解致病的DMPK信使RNA（mRNA）。

DM1是一种进行性、多系统、异质性神经肌肉疾病，病因是DMPK基因中CTG三核苷酸重复序列异常扩增，产生毒性mRNA在细胞核内聚集，导致RNA剪接紊乱和多器官功能障碍。患者表现为肌强直、肌无力、手部功能受损、心肺并发症等，目前全球尚无获批的疾病修正疗法。

在此前的I/II期MARINA研究中，del-desiran已显示出改善DM1分子病理学的能力，相关结果发表于Molecular Therapy。

该药物曾获FDA孤儿药认定、快速通道资格和突破性疗法认定，以及欧盟孤儿药资格。

从数据来看，del-desiran的失败并非"药物完全无效"，而是主要终点未达统计学显著。诺华明确提到次要终点和探索性分析中存在临床活性信号，说明药物可能在某些维度上有效，但vHOT这一主要终点未能捕捉到足够大的效应量。

vHOT（视频手开时间）是一种基于机器学习的新型手部肌强直评估手段，通过视频记录患者手指开合速度来量化肌强直程度。作为一种新颖的终点指标，其在DM1III期试验中的敏感性、可靠性和临床意义验证尚不充分。

DM1本身的高度异质性也增加了试验难度。患者起病年龄、CTG重复长度、受累系统和疾病进展速度差异极大，150人左右的样本量在面对如此异质的人群时，统计效能可能不足。

从数据来看，药物能降低毒性DMPK mRNA（生物学效应确认），但未能转化为vHOT上的显著功能改善，这是罕见神经肌肉疾病研发中常见的分子有效、临床未达困境。

诺华并未宣布终止del-desiran开发，而是表示将分析完整数据并与监管机构沟通，后续可能调整终点、开展亚组分析、或转向更早线/更轻症状人群。

而del-desiran的失败之所以引发市场剧烈反应，核心在于它是诺华2025年10月以约120亿美元现金收购Avidity Biosciences的核心资产。

这笔交易宣布时，Avidity的市值约为67亿美元，诺华给出的溢价显著。收购为诺华带来了AOC技术平台和三个后期神经肌肉疾病项目。在诺华当时发布的收购演示文稿中，外部预测del-desiran的年销售峰值高达60亿美元，是Avidity交易解锁的最大机会。

Avidity收购带来的并非只有del-desiran。诺华在公告中同步更新了另外两个AOC项目的状态：

Delpacibart zotadirsen（del-zota），用于治疗适合44号外显子跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）。诺华已提交加速批准申请，并获得FDA优先审评认定。DMD是比DM1更受关注的罕见肌肉疾病领域，已有Sarepta等公司的外显子跳跃药物获批，但疗效和商业化仍存争议。

Delpacibart braxlosiran（del-brax），用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。基于近期积极的I/II期生物标志物数据，诺华计划与FDA会面讨论后续步骤（同上）。诺华曾表示FSHD是另一个重磅炸弹级机会。

从数据来看，三个AOC项目中，del-desiran是预期峰值销售最高的项目（60亿美元），del-zota已进入审评阶段，del-brax尚处I/II期。。

除了这个管线III期失败外，诺华的pelacarsen（Lp(a)抑制剂）III期HORIZON研究也失败。

9月4日，诺华公布初步数据，pelacarsen确实能有效降低受试者体内Lp(a)水平（生物学效应确认），但在整体研究人群中未达到主要心血管事件终点。

8月底，诺华确认暂停rapcabtagene autoleucel（rap-cel，代号YTB323）在免疫学和神经科学领域的全部8项自身免疫疾病临床试验，直接原因是试验中出现3例患者死亡，死因为免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS），一种CAR-T细胞过度扩增引发的致命免疫风暴。