合成常备-硼酸酯制备方法梳理

合成常备

硼酸酯制备方法梳理

有机硼酸类化合物的制备是有机合成中极为重要的一环。除经典的 Suzuki-Miyaura偶联外，其他的如Chan–Lam偶联、Matteson 反应等也以有机硼酸作为关键底物。因此，有机硼酸类化合物的合成是每一位合成工作者的必修课。

实验室中硼酸酯最常用的制备路线主要分为三类：Miyaura 硼酸酯化反应、金属有机试剂合成芳基硼酸，以及硼氢化反应。这里我将对这三类方法进行简要梳理，供各位合成同行参考。

Miyaura 硼酸酯化反应

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图 1

Miyaura Borylation（宫浦硼化）反应是实验室中合成硼酸酯的核心方法之一。它通过钯催化将芳基/烯基卤化物或三氟甲磺酸酯与联二硼酸酯（如 B₂pin₂）偶联，生成芳基或烯基硼酸频哪醇酯。反应机理如图2所示。

图 2

该反应通常 以KOAc 为碱，反应在 DMSO、DMF、1,4‑二氧六环、甲苯等极性溶剂中进行，体系需无水。合成芳基溴、芳基碘对应的芳基硼酸酯时，一般选用Pd(dppf)Cl2作为催化剂；对于芳基氯底物，则多采用Pd2(dba)3/PCy3、Pd2(dba)3/Xphos、Pd2(dba)3/Sphos等催化体系。

图 3

A 25 mL flask assembled a magnetic stirring bar, a septum inlet, and a condenser was charged with Pd(dba)₂ (0.017 g, 0.03 mmol, 3 mol%) and tricyclohexylphosphine (0.020 g, 0.072 mmol), and flushed with nitrogen. Dioxane(6 mL) was added and the resulting mixture was then stirred for 30 min at room temperature. Bis(pinacolato)diboron ( 0.279 g, 1.1 mmol), KOAc (0.147 g, 1.5 mmol), and a chloroarene (1.0 mmol) were added successively. After being stirred at 80°C for the period shown in Table 2, the reaction mixture was treated with water (5 ml) at room temperature. The product was extracted with benzene, washed with brine, and dried over MgSO₄. Kugelrohr distillation gave an analytically pure sample.[Tetrahedron, 2001, 57 (49), 9813–9816]

金属有机试剂制备芳基硼酸

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图 4

很多情况下，Miyaura硼酸酯化反偶联反应无法得到相应的硼酸酯，或者产率很低（如底物中含有巯基）。这种情况下，通常我们会通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸。

这种方法通常的反应流程为ArBr →（n-BuLi 锂卤交换）→ ArLi（亲核碳）→（淬灭硼源）→ 芳基硼酸/硼酸酯。

金属交换过程本身原理相对直观，而硼源的选择确是多样的。一般来说主要有硼酸三甲酯，硼酸三异丙酯以及异丙醇频哪醇硼酸酯。

2.1 硼酸三甲酯

图 5

硼酸三甲酯 B(OMe)₃中甲氧基位阻小，易于反应，该反应的问题在于第一次加成产物 ArB(OMe)₂⁻ 仍具有亲核活性可继续接受1-2分子ArLi，生成二芳基硼、三芳基硼副产物，因此该必须低温下进行(通常为-78 ℃)、且需要严格控滴速以及硼源当量。

2.2 硼酸三异丙酯

图 6

硼酸三异丙酯由于异丙氧基为大位阻基团，单加成产物 ArB(OⁱPr)₂⁻ 位阻极大，能够阻止二次、三次加成，无多取代杂质。

该方法直接产物是二异丙基硼酸酯，有时不能直接用于Suzuki-Miyaura偶联；如果需要Suzuki常用的ArBpin，需额外增加一步与频哪醇的酯交换反应。

异丙基芳基硼酸酯的酯交换反应一般有两种方法。第一种为酸催化体系：在甲苯回流条件下，共沸持续移除反应生成的异丙醇，推动化学平衡向生成 ArBpin 的方向移动。第二种方法是先水解得到芳基硼酸 ，再和频哪醇脱水缩合制备 ArBpin，这也是实验室更常用方案。

2.3 异丙醇频哪醇硼酸酯

图 7

相较于上述两种硼源，异丙醇频哪醇硼酸酯含刚性五元频哪醇环。这使得ArLi进攻B后形成四配位硼负离子中间体优先断裂异丙基端B-O键，环内B-O键保持不变，可一步构建 ArBpin，完全抑制多取代副产物，实验容错性好。

该试剂缺点也比较明显，相较于上面两种，异丙醇频哪醇硼酸酯价格昂贵，不适合工业放大，但在实验室中少量合成却是一个很好的选择。

图 8

To a solution of 1 ,3-difluoro-5-methylbenzene (1.0 eq) in dry THF(0.2 M) under an atmosphere of N2 at -78°C was added n-butyllithium (1 eq, 1.6M in hexanes) slowly keeping the internal temperature below -65°C. The reaction was stirred for 2 hrs at -78°C, followed by the addition of 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolane(1.15eq). The reaction was allowed to warm to room temperature. Upon completion, the reaction was quenched with NaHCO3(sat.) and extracted with EtOAc. The organics were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to yield 2-(2,6-difluoro-4-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroane as a white solid in 92%.

硼氢化反应

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图 9

硼氢化反应也是制备硼酸酯的经典方法。通常以烯烃或炔烃为底物，通过硼氢试剂对不饱和键发生加成反应得到烷基硼烷或烯基硼烷，后续经氧化、酯化转化为硼酸酯。这个方法一般不用于芳基硼酸酯的构建。

反应遵循协同机理，过程中不生成碳正离子中间体，因此不会发生碳正离子诱导的重排，能够有效避免烯烃重排、异构化等副产物。同时反应严格遵循反马氏加成（硼原子优先连接在烯烃取代更少、位阻更小的双键碳原子上），具有很好的区域选择性。

实际操作中需要留意两点:①硼氢试剂大多对水、氧气敏感，反应体系必须保持无水无氧。②市售硼氢试剂一般为溶液形态，实验时需严格控制溶剂用量；溶剂过量会造成反应转化率下降，甚至导致反应无法进行。

图 10

Propene cis-2 (150mg, 0.86 mmol) was added to a solution of 9-BBN (126 mg, 1.03 mmol) in THF (15mL) at 0 °C. The reaction mixture was heated to reflux for 12 h. The mixture was cooled to 25 °C, and 2-iodo-2-cyclohexene-1-one (229 mg, 1.03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.017mmol), and NaOH (0.6 mL, 3 M,aqueous) were added sequentially. The mixture was again brought to reflux where it remained for 2 h. The reaction mixturewas partitioned between NaCl (75 mL, saturated aqueous) and Et2O (50 mL). The aqueous phase was separated and washed with 2 -25 mL of Et2O. The combinedorganic layers were dried over Na2SO4, filtered, and reduced in vacuo. Purification by flash chromatography (10:90 EtOAc:hexane) yielded pure product as a colorless oil (119 mg, 51%).[Ridgway, B. H.;Woerpel, K. A. J. Org. Chem. 1998, 63,458–460]

公众号丨有机合成知识积累

参考文献：

1.《基础有机化学》邢其毅等

2.《Organic Chemsitry》clayden等.

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