JAMA Oncology 大型分析： PD-L1高表达肺癌，免疫联合化疗中位生存多10个月

2026 年 6 月 4 日，JAMA Oncology 在线发表的一项覆盖24 项 3 期随机对照试验（RCT）、5546 例患者的大型荟萃分析，对这一"默认选项"给出了迄今规模最大的一次系统回答。这篇文章把研究数据掰开揉碎，讲清楚三件事：数据是什么、为什么成立、以及对你的患者意味着什么。

一个悬了十年的问题：PD-L1 高表达，单药还是联合？

2016 年 KEYNOTE-024 研究登顶《新英格兰医学杂志》，在 PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK 阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，帕博利珠单抗单药一线对比含铂化疗，无进展生存（PFS）风险比（HR）0.50、总生存（OS）HR 0.63，免疫单药由此确立了"去化疗"的一线地位。

但单药并没有想象中完美。其客观缓解率（ORR）仍停留在 44.8%（KEYNOTE-024），且相当一部分患者会发生早期进展——临床上"免疫治疗三个月内进展"的病例并不少见。另一方面，KEYNOTE-189、IMpower130 等研究在生物标志物未经选择的人群中确立了免疫联合化疗的地位，缓解率更高、疾病控制更持久。

问题来了：在 PD-L1 高表达这个"单药获益最大"的人群里，加上化疗到底还有没有额外好处？

十年间没有答案，原因很现实：两大类方案的监管批准路径各自以化疗为对照，获批后药企缺乏动力再花数亿美元做头对头比较。于是就有了这次研究团队采取的办法——用间接比较回答问题。

5546 例患者的答案：29.2 个月 vs 19.8 个月

这项研究由意大利博洛尼亚大学与 Dana-Farber 癌症研究所牵头，已在 PROSPERO 平台注册（CRD420251136072），检索了 PubMed、Embase 及 ESMO、ASCO、WCLC、ELCC 主要会议的文献，时间截至 2025 年 8 月 3 日。

最终纳入 24 项 3 期 RCT、共 5546 例 PD-L1 高表达（TPS≥50%）的初治晚期 NSCLC 患者，其中 16 项评估免疫联合化疗、8 项评估 PD-(L)1 抑制剂单药，全部以化疗为共同对照。所有患者 ECOG 体能状态 0-1 分。研究用了三种互相印证的分析方法：传统荟萃分析、meta 回归加网络 meta 分析，以及从发表的 Kaplan-Meier 曲线重建个体患者数据（IPD）。

核心结果来自 IPD 分析（OS 可评估 2410 例：联合组 704 例 vs 单药组 1706 例），中位随访 51.4 个月：

中位 OS：免疫联合化疗 29.2 个月（95% CI 25.2-35.4）vs 免疫单药 19.8 个月（95% CI 18.3-21.7），HR 0.74（95% CI 0.66-0.82），P<0.001

中位 PFS：11.3 个月（95% CI 10.3-13.5）vs 6.8 个月（95% CI 6.2-7.1），HR 0.67（95% CI 0.60-0.75），P<0.001

换个说法：在 PD-L1 高表达人群中，一线加上化疗，中位生存期多出近 10 个月，疾病进展或死亡风险降低 26%。

与化疗对照的间接比较同样支持联合策略：联合治疗降低死亡风险 37%（HR 0.63，95% CI 0.56-0.72），单药降低 26%（HR 0.74，95% CI 0.69-0.80），两组疗效差异在 OS 上达到统计学意义（P=0.04），在 PFS 上差异极为显著（P<0.001）。meta 回归与网络 meta 分析结果一致（OS HR 0.85，95% CI 0.73-0.99；PFS HR 0.61，95% CI 0.50-0.75）。

研究团队还做了多层敏感性分析：仅纳入随访满 5 年的试验（OS 29.2 vs 22.4 个月，HR 0.82，P=0.02）、仅纳入支持监管获批的试验、剔除 PD-L1 定义不同的 IMpower 系列试验——结论方向全部一致。

两点必须强调的严谨性提示：

▪这是间接比较。所有试验都以化疗为对照，没有患者被随机分配到"联合 vs 单药"，其证据等级低于前瞻性头对头 RCT。三种方法学相互印证可以增强可信度，但不能完全取代。

▪IPD 是"重建"而非原始数据。团队用数字化工具从发表曲线反推个体数据，与原文中位生存差异控制在 0.2 个月内，并经三人独立重建验证，但方法学局限客观存在。

为什么化疗能"帮"免疫治疗：机制与早期进展

数据背后有生物学逻辑。

化疗与免疫的协同并非简单叠加：铂类药物可诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原，增强抗原提呈，同时快速缩小肿瘤负荷。换言之，化疗可能在免疫起效之前先"撕开缺口"，减少原发耐药。

这项研究的 IPD 分析提供了一个关键佐证：联合治疗组在治疗开始后 3 个月时存活且无进展的患者比例明显高于单药组——联合策略的主要价值，恰恰是降低了免疫单药典型的"早期快速进展"风险。这与既往研究提示"免疫单药原发耐药后，继续免疫并联合化疗仍可扭转部分患者疗效"的发现互相呼应。

对于肿瘤负荷大、症状明显、需要快速缩瘤的患者，这个机制的临床意义尤其突出。

别忘了代价：毒性

获益的另一面是毒性负担。

安全性分析（探索性终点，在试验全人群中评估）显示：任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率，联合化疗与单纯化疗相当（RR 1.01，95% CI 1.00-1.02），而免疫单药则显著更低（RR 0.76，95% CI 0.72-0.80，P<0.001）。3 级及以上 TRAE 和因毒性停药率，同样以单药组最低。

这意味着：联合策略的生存获益，需要用更高的毒性代价去换。研究者在讨论中明确提醒，对于 ECOG 处于临界状态、合并症较多的患者，治疗强化决策必须个体化，权衡获益幅度与耐受性。

中国数据与国际在研：答案可能很快更新

值得一提的是，这项 meta 分析中"联合化疗组"相当比例的权重来自中国研究：CameL/CameL-Sq（卡瑞利珠单抗）、CHOICE-01（特瑞普利单抗）、ORIENT-11/12（信迪利单抗）、GEMSTONE-302（舒格利单抗）、RATIONALE-304/307（替雷利珠单抗）均被纳入——中国研究已经深度参与了国际证据体系。

三个值得关注的在研方向：

▪INSIGNA 试验（NCT03793179）：美国国家癌症研究所（NCI）资助的 3 期随机试验，在非鳞 NSCLC（PD-L1≥1%，含预设的≥50% 亚组）中前瞻性比较帕博利珠单抗单药 vs 联合化疗方案，主要终点为 OS，目前已完成入组，等待结果公布——这将是回答该问题的首个前瞻性数据。

▪PERSEE 试验（NCT04547504）：另一项直接比较帕博利珠单抗联合化疗 vs 单药的 3 期研究，聚焦 PD-L1≥50% 人群。

▪依沃西单抗（ivonescimab，PD-1/VEGF 双特异性抗体）：HARMONi-2 研究（Lancet 2025）头对头比较依沃西单抗 vs 帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC，PD-L1≥50% 亚组 PFS HR 0.48（95% CI 0.29-0.79）；2025 年 4 月已获 NMPA 批准一线适应症。不过其 OS 数据在本文发表时尚不成熟（期中分析 HR 0.777，成熟度 39%），且研究仅在中国开展，外推性有待国际研究（HARMONi-7）验证。

整个领域正在形成一种共识趋势：即使经过生物标志物选择，"超越单药免疫"的治疗强化方向值得关注。

临床视角专栏：现在该怎么选？

▪目前 CSCO 非小细胞肺癌指南（2025 版）对 PD-L1 TPS≥50%（驱动基因阴性）人群的一线治疗，免疫单药（帕博利珠单抗 1A 类证据、阿替利珠单抗）与免疫联合化疗仍同为 I 级推荐。这项 JAMA Oncology 的荟萃分析提供了迄今规模最大、一致性最高的间接证据、方向一致地支持联合策略，但受限于间接比较的性质，指南层面的大改可能仍需等待 INSIGNA 等前瞻性数据。

▪实践中的决策变量：ECOG 状态与年龄、合并症、脑/肝转移负荷、症状紧迫性、患者治疗意愿及经济因素。倾向联合的场景：肿瘤负荷大、需要快速控制症状、年轻且耐受良好；倾向单药的场景：高龄、PS 临界、无法耐受化疗毒性、患者强烈意愿。

▪需要传递给患者的信息应包含完整的获益-毒性权衡，而非单方面强调任一端。

▍给患者和家属的说明

▪PD-L1 高表达确实是"好消息"——免疫治疗在这类人群中有效率更高。但"PD-L1 高"不等于"单药免疫就一定是最优解"，最新汇总数据显示联合化疗可能带来更长的生存。

▪如果医生建议联合化疗，这不是"过度治疗"；如果医生建议单药免疫，通常也是基于您的身体状况做出的合理选择。

写在最后：等待前瞻性答案

这项研究改变不了"间接比较"的先天局限，但它把一个悬置十年的临床问题推到了聚光灯下：对 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC，一线免疫联合化疗显示出比单药更优的 OS 和 PFS，代价是更高的毒性。

INSIGNA、PERSEE 等前瞻性试验的结果将给出更直接的答案，值得持续关注。

参考文献

1. Di Federico A, Compagno S, Mantuano F, et al. PD-(L)1 Inhibitor Monotherapy vs Chemoimmunotherapy for Advanced NSCLC With High PD-L1 Expression: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. Published online June 4, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2026.1548

2. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score 50% or Greater. J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.

3. Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab Versus Pembrolizumab for PD-L1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (HARMONi-2): A Randomised, Double-Blind, Phase 3 Study in China. Lancet. 2025;405(10481):839-849.

4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2025. 人民卫生出版社, 2025.

5. INSIGNA 试验注册信息：ClinicalTrials.gov NCT03793179；PERSEE 试验注册信息：ClinicalTrials.gov NCT04547504.

本文由「肿瘤笔记」原创整理，仅供医学专业人士参考，不构成个体化诊疗建议。疗效数据以原文为准。患者诊疗决策请咨询主治医生。