肺癌罕见靶点的“局部+全身”治疗策略新视角丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：徐禹教授、包大包版主

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·肺癌罕见靶点目前的诊疗现状如何？

·KRAS G12C靶向和化免，一线怎么权衡的？

·同一个药，一线和后线使用差别为什么很大？

·罕见靶点伴PD-L1高表达，靶向和免疫该怎么选？

·肿瘤放化疗科如何定义？能帮患者解决什么问题？

这几年随着精准医疗的快速发展，在肺癌诊疗中，除了EGFR、ALK等经典驱动基因外，一系列发生率较低但驱动意义明确的罕见靶点，也正成为临床关注与药物研发的新焦点。例如，KRAS G12C突变、ROS1融合及RET融合等，虽然从比例上看属于“罕见”，但中国每年新发肺癌患者超过100万，哪怕1%也是上万人的规模。而且这些罕见靶点落到每一个患者身上，都是一次不容错过的治疗机会。

8月4日，武汉大学中南医院徐禹教授在直播中，就围绕KRAS、ROS1、RET这三个靶点，从化疗、靶向及免疫治疗，到放疗的介入时机，为大家深入浅出的讲明白罕见靶点肺癌患者的全程管理与局部治疗策略。

常见问题答疑

问：过去十年，驱动基因阳性晚期肺癌的治疗理念经历了哪些重要转变？此外，罕见靶点的诊疗现状——靶向药的获批速度、医保覆盖情况、患者的实际可及性，目前到了什么程度？

徐禹教授：肺癌的治疗理念经历了几个重要阶段。2000年以前，晚期肺癌以化疗为主，患者预后较差，中位生存期一般不足一年。2000年以后，随着驱动基因的发现和靶向药物的研发，治疗进入精准时代，EGFR、ALK等常见靶点以及KRAS、RET、ROS1等罕见突变都有了相应的靶向药物。

2010年后，免疫治疗为驱动基因阴性的患者带来新的选择。如今，ADC药物和双抗药物的发展进一步推动了联合治疗时代的到来。基因检测技术的进步和药物研发的加速，使更多患者获得了长期生存的机会。

但并非所有患者都能从靶向治疗中获益。部分患者存在原发性耐药或PFS较短，可能与伴随突变、肿瘤异质性等因素有关。这类患者的治疗需要更加综合，除靶向治疗外，还可能联合化疗、ADC药物或局部放疗。放疗作为局部治疗手段，可清除异质性肿瘤细胞，与全身治疗形成互补。同时，治疗过程中的毒性管理也至关重要。

问：与常见驱动基因对比，罕见靶点的诊断会不会更复杂？有些患者早几年做基因检测没测到罕见的突变，特别是融合类的，过了一段时间换检测方法又找到了，为什么会有漏检的情况？现在有哪些检测手段可以帮助发现这些遗漏的靶点？

徐禹教授：基因检测结果受检测方法和时机的影响，融合突变、跳突、扩增等变异形式较易漏检。首选组织样本进行检测，若组织不可及，可抽血做液态活检，但对融合突变的检出率较低。

漏检的另一个原因是肿瘤异质性。穿刺取得的小标本不一定能代表全部肿瘤的情况，若恰好未取到含突变的那部分细胞，也可能导致阴性结果。

此外，检测平台和方法的选择也至关重要。RT-PCR检测速度快，约三天出结果，但只能检测已知位点，无法细分融合突变或具体亚型。NGS覆盖范围广，可检测更多基因甚至未知突变，但周期较长，约需一周。NGS又分为基于DNA和基于RNA的检测，融合突变若仅做DNA-NGS仍可能漏检。因此，条件允许时，初诊患者建议进行DNA与RNA联合检测，以尽可能全面地检出跳突、融合及扩增等变异，减少因检测方法导致的漏检。

问：KRAS G12C已有多款靶向药获批，还有“化疗+免疫”的一线推荐，对于不同临床特征的患者，该怎么权衡的？什么情况下会选化疗加免疫，什么情况下会考虑靶向？

徐禹教授：KRAS G12C过去长期被认为没有靶向药，直到KRAS G12C抑制剂研发成功，打破了“不可成药”的困境。目前，进口的索托拉西布、阿达格拉西布，以及国产已纳入医保的氟泽雷塞、格索雷赛、戈来雷赛等，均获批用于二线治疗。

然而，在一线治疗中，无论是NCCN指南还是CSCO指南，目前仍推荐免疫联合化疗。原因是KRAS G12C抑制剂单药的有效率约50%，尚不及免疫联合化疗的疗效，因此未能像EGFR、ALK靶向药那样直接进入一线。

不过，并非所有患者都能耐受免疫联合化疗，临床需个体化决策。例如，PD-L1阴性、合并严重心血管疾病或初诊存在骨髓抑制的患者，可能不适合化疗。此时经充分知情沟通后，可考虑一线使用KRAS G12C抑制剂，但需要明确告知患者。医生在决策时还需综合评估有效性、安全性和经济因素。

问：KRAS G12C突变患者，PD-L1高表达，一线化疗联合免疫治疗有效，但近期复查发现脑部单发转移灶，肺部原发灶和其他部位都控制得很好。出现脑转移后，是先做全脑放疗还是立体定向放疗？放疗期间免疫需不需要暂停？

徐禹教授：患者PD-L1高表达，从免疫治疗中仍有潜在获益。但治疗中出现单发颅内进展，建议采用立体定向放疗而非全脑放疗。若患者生存期较长，全脑放疗可能带来记忆力下降、认知功能受损等风险，立体定向放疗副反应更小，更适合长期生存患者。治疗时机上，通常先完成头部立体定向放疗，再继续免疫维持治疗。

问：患者73岁，ⅣB期KRAS G12C突变，双肺多发转移、多发骨转移。一线化疗用了10个月，二线换化疗药用了4个月，三线入组临床试验接受氟泽雷塞治疗，用药三年多，身体状况良好。原发病灶缩小到1.2cm后就不再变化了，想问这个残留病灶是继续观察，还是主动介入放疗？如果做放疗，靶向药要不要暂停？

徐禹教授：患者为双肺多发转移合并广泛骨转移，不属于寡转移或寡残留范畴。局部放疗的必要性存在一定争议。已处于三线治疗阶段，双肺多发结节中仅有一个较大的残留病灶，建议先观察，若后续出现增大趋势再行放疗亦可。只有在其他病灶完全消退、仅残留孤立病灶时，才需更积极处理。最终决策应结合其他转移灶的整体评估结果。

问：目前新一代的ROS1靶向药，一线治疗的中位PFS能超过40个月，但如果在其他药物耐药后再用，效果就没那么好了。为什么同一个药，一线和后线使用差别会这么大？这意味着是不是应该在一开始就选最好的药，而不是“把好药留到最后”？

徐禹教授：目前在学术交流中，“好药先用”逐渐成为主流观点。以EGFR突变的治疗经验来看，早年大家争论“3+X”还是“1+3”，现在发现好药先用有几个明确优势：PFS更长、能预防或延迟脑转移、不良反应更小。这个理念同样适用于ROS1领域。

根本原因在于，初治时患者身体状况好，肿瘤相对“单纯”，此时使用高效药物可以全面抑制肿瘤生长。如果先用相对较差的药，在治疗压力下会筛选出耐药克隆，后续再用新一代药物，也只能对部分细胞有效，无法覆盖已存在的耐药突变。

此外，新一代ROS1抑制剂不仅PFS更长，入脑效果也更好，初始使用能延迟脑转移发生，即使基线有脑转移的患者颅内缓解率也更高。ALK领域的CROWN研究已公布7年长期生存数据，中位PFS仍未达到，这一经验值得ROS1领域借鉴。

问：有些患者使用ROS1靶向药后短期进展，基因检测发现MET扩增，换用了另一种ROS1靶向药联合MET靶向药的方案，效果依然不好。ROS1常见的耐药机制有哪些？为什么检测出明确的MET扩增，双靶联合方案效果还是不理想？

徐禹教授：ROS1耐药后通常需再次活检行NGS以明确耐药机制。若确认耐药仍发生在ROS1通路且伴有继发性MET扩增，可考虑换用新一代ROS1抑制剂联合MET抑制剂，约半数患者有效。

疗效不佳的原因可能包括：MET扩增拷贝数不高，或同时存在其他旁路激活但无可用的靶向药。若拷贝数较高且无其他旁路，疗效相对更好。若存在其他旁路激活，即使联合治疗也往往很快出现耐药。

问：KRAS G12C突变能够从免疫治疗中获益，但一般驱动基因阳性的患者都不太建议用免疫治疗。对于ROS1和RET融合的患者，如果PD-L1高表达，该怎么选？是坚持靶向还是可以考虑联合靶向，或免疫联合化疗？如果靶向药用完了，后线再尝试免疫还有机会吗？

徐禹教授：这个情况在EGFR通路上目前都还不能完全回答。比如EGFR突变阳性同时PD-L1高表达，一线到底选TKI还是免疫治疗，现在有很多临床研究正在探索，等结果出来后才能在一定程度上回答这个问题。

从EGFR再换到RET或ROS1融合同时伴PD-L1高表达的情况，会看融合突变的丰度。即使PD-L1高表达，NCCN和CSCO指南均明确推荐一线首选对应的TKI治疗。罕见突变合并PD-L1高表达的人群入组临床研究困难，短期内难以获得循证医学证据，因此一线仍首选TKI。若靶向治疗出现原发耐药，后线可尝试免疫单药或联合治疗。具体方案的选择需结合药物洗脱、联合策略及局部治疗等因素，与医生充分沟通后个体化决策。

问：患者服用ROS1靶向药一年多，全身病灶控制稳定，但近期复查发现右侧肾上腺出现新发转移灶，其他地方没有进展。这种情况算寡进展吗？放疗能处理肾上腺转移灶吗？放疗后如果再次进展，下一步怎么办？

徐禹教授：靶向治疗期间出现肾上腺进展，需全面评估。建议经济条件允许时做全身PET-CT以明确是否为寡转移（通常指3个器官以内、5个转移灶以下）。

若确为寡病灶，局部治疗尤为重要。肾上腺对化疗不敏感，可选择腔镜手术切除或立体定向放疗（SBRT），疗效均较为理想。放疗后若再次复发，可与外科沟通，评估挽救性手术的可能性。

问：ⅣA期患者，ROS1融合，用安奈克替尼一年，中间因为反应剧烈改成两颗一次，病灶缩小到0.5cm后不再变化，主管医生建议不增药量也不换药，但患者非常担心耐药，想问还有什么建议？

徐禹教授：ⅣA期可能涉及肺内转移或胸膜、胸水问题。目前原发灶残留且较小。今年国际肺癌研究协会提出，全身治疗有效时，针对原发灶的局部治疗是有依据的。若病灶位置合适，立体定向放疗损伤小，且处理原发灶对全身治疗也有协同作用。既然患者有顾虑，可以考虑处理残留原发灶。

问：RET靶向药这两年发展很快，像塞普替尼、普拉替尼都已经获批了。这两个药能达到什么样的效果？如果先用塞普替尼耐药后，能不能再换普拉替尼？

徐禹教授：以前RET没有靶向药时，用的是多靶点TKI，PFS普遍较短。后来普拉替尼和塞普替尼这两个高选择性RET抑制剂的出现，疗效有了明显提升。如塞普替尼，LIBRETTO-001研究中初治患者的客观缓解率约83%，中位PFS约22个月。普拉替尼在今年ASCO公布的研究（AcceleRET-Lung）显示，客观缓解率约65%，中位PFS约18个月。因此，RET融合患者一线应首选高选择性RET-TKI。

至于耐药后能否换药，指南尚无明确推荐。若NGS检测提示耐药机制仍在RET通路上，换药可能短暂延缓进展，但获益有限；若是局部进展，局部处理后可继续用药。若检测显示已脱离RET通路，或出现组织学转化、旁路激活，换药意义不大，不建议这么做。

问：对于初确诊就合并脑转移的RET融合患者，目前两款RET靶向药对脑转移的控制效果怎么样？放疗应该在什么时机介入？

徐禹教授：对于RET融合，塞普替尼和普拉替尼的入脑率都较高，脑转移患者使用标准剂量即可获得较好的颅内疗效。

关于放疗介入时机，目前专家共识基本明确：症状性脑转移可先行局部治疗控制颅内症状，靶向药同步使用，无需等放疗结束；无症状脑转移则不必急于放疗，可先靶向治疗观察颅内缓解情况，部分患者甚至能达到完全缓解，既节省费用，也避免不必要的放疗副作用。

此外，对于寡转移患者，靶向治疗约3个月达到最大缓解深度后，若仍有残留病灶无法清除，可加用局部放疗。这种物理清除方式可改善预后、延长无进展生存和总生存，具有循证依据。

问：RET融合患者，初诊时有脑转移，服用塞普替尼后全身病灶显著缩小，但颅内病灶稳定不再缩小，部分病灶仍有强化。这种情况怎么判断是因为血脑屏障入脑不足，还是颅内病灶本身耐药了？

徐禹教授：患者常问脑转移灶控制不好，是药物入脑不足还是肿瘤本身耐药。如果靶向药初始能缩小颅内病灶，说明药物是有效的；后续继续增大，则需要进一步分析。若患者能耐受，可尝试增加剂量；加量后仍控制不佳，则更多倾向于生物学耐药。对于仅颅内局部进展的患者，可根据脑转移的数量、大小和部位，选择全脑放疗或立体定向放疗进行干预。

问：RET融合患者，确诊时有广泛骨转移，服用靶向药期间近期骨痛加重，影响睡眠和日常生活。复查发现其他病灶稳定，也一直在用抗骨转移药物。骨转移疼痛加重是否提示药物效果不好？是应该先考虑换靶向药，还是用放疗处理转移病灶？放疗止痛通常多久起效？

徐禹教授：服用靶向药期间骨转移疼痛加重，首先要判断是原有病灶缓解后再次疼痛，还是新发骨转移。新发病灶提示疾病进展，原有病灶进展则属于局部进展。如果仅为局部进展且范围有限，局部治疗应更积极。

孤立转移灶若位置允许，可行骨的立体定向放疗；若位于椎体靠近脊髓，则只能给予姑息性止痛放疗。放疗止痛的有效率约80%，起效时间约一到两周，常规姑息性放疗分10次左右完成。

问：今年ASCO会议公布了RET靶向药用于早期患者术后辅助治疗的研究，能大幅降低复发风险。什么样的RET融合患者适合在手术后用靶向药辅助治疗？这和传统的术后化疗有什么区别？如果手术时没吃，现在还能不能补上？

徐禹教授：今年ASCO公布的LIBRETTO-432研究显示，Ⅱ-Ⅲ期RET融合患者术后使用塞普替尼辅助治疗，复发风险显著低于安慰剂组。基于这一结果预计明年的CSCO指南会相应更新，使塞普替尼成为该类患者的标准辅助治疗方案。

靶向治疗相较化疗更具精准性，能特异性阻断信号通路，有效率高、副作用小；而化疗对快速增殖细胞无差别杀伤，易引起恶心呕吐、骨髓抑制等反应，且含铂双药有效率通常不足50%，低于靶向治疗的60%以上。

至于术后间隔较久能否补服辅助靶向药，需综合分期（分期越晚，复发风险越高，靶向获益越大）和手术间隔时间（若已超过两三年，已过高危复发期，用药指征存争议，部分患者即使不用药也可临床治愈）。若仍担忧，可考虑MRD检测：影像未见异常但ctDNA阳性者，预示数月后可能出现影像可见复发，此时术后辅助靶向治疗具有明确必要性。

问：Ⅳ期肺腺癌RET患者，吃塞普替尼10个月后CT显示缓慢进展，下一步应该怎么做？能不能参加ADC的临床试验？目前ADC临床研究对RET有没有最新数据？

徐禹教授：对于缓慢进展的患者，要区分是原发灶逐渐增大，还是骨转移范围在扩大。

处理上可以参照TKI的治疗模式，比如穿插化疗或联合安罗替尼。至于ADC药物，本质上是加了抗体的化疗药，目前的问题是不同ADC携带的靶点不一样——RET患者到底该选Trop-2还是HER3的ADC，现在缺乏明确的标志物来指导，更多只能通过临床研究去探索。

问：RET已经有术后辅助的研究了，EGFR和ALK也都有术后辅助获批的适应症。KRAS G12C目前有没有相应的术后辅助研究数据？像去年ELCC上做的KRAS突变可切除患者的围手术期免疫治疗，能给KRAS突变患者带来哪些新的治疗机遇？

徐禹教授：KRAS G12C并不是一个免疫排斥的位点，对免疫治疗是有效的。目前对于接受根治性手术的KRAS G12C突变患者，辅助治疗究竟该选靶向药还是免疫加化疗，尚无定论。

围手术期方面，目前多数KRAS G12C患者采用免疫联合化疗作为新辅助方案，术后继续免疫巩固治疗。当然，KRAS G12C抑制剂的新辅助临床研究也在推进中，目前缺少的是与免疫化疗头对头比较的临床研究数据。

2025年欧洲肺癌大会公布的Peri-R-01研究显示，免疫联合化疗对可手术KRAS G12C突变患者有效，整体有效率约60%，两年无事件生存率约70%。具体选哪种方案，还需结合突变位点和PD-L1表达状态进行个体化决策。

问：现在靶向治疗效果比较好的情况下，可能有消融、放疗等局部治疗手段介入，大家觉得这样能让靶向药用的时间更长。那能不能在初诊一治疗的时候就把靶向和放疗联合在一起用？这种初始联合策略，相比单用靶向或者等耐药、稳定期再加放疗，哪种方式更好？

徐禹教授：对于有靶点的患者，系统性治疗与放疗结合时，靶向药应先行使用。具体分几种情况：初始寡转移者，待靶向药达到最大缓解深度后，再加用局部放疗清除残留病灶；初始非寡转移者，若经靶向诱导治疗后转为寡残留状态，同样可考虑加入局部治疗。但对于广泛转移患者，如肝转移、骨转移，局部放疗的价值尚需进一步验证。

目前除影像学外，也会结合ctDNA检测指导治疗——根据ctDNA的阳性或阴性，判断是否需升阶、降阶或继续靶向治疗，为联合治疗决策提供依据。

过去MDT主要面向Ⅲ期患者，现在晚期患者在靶向治疗下也能获得长生存，因此Ⅳ期患者同样会通过多学科讨论评估局部治疗的可行性，力求最大化生存获益。

但联合治疗需权衡毒性风险。ADC药物虽临床研究中常持续用至进展或毒性不耐受，但实际患者耐受性往往有限，药物有效却难以坚持，生活质量也受影响。今年ASCO也更加重视患者报告结局，强调在关注生存时间的同时，更要重视生活质量的改善，因为患者还有很多生活期待和愿望，不应将所有时间都耗费在医院里。

问：RET融合患者，吃塞普替尼耐药后对病灶做了立体定向放疗（SBRT），再次进展后穿刺两次都取不到有效组织，没法做基因检测。现在考虑进临床研究，还有什么其他更好的办法吗？

徐禹教授：取不到组织的话，就只能做血检了。如果血检发现RET融合位点已经没有了，那就不必继续盯着这条通路换药了。既然靶点不在，又没有其他可用的靶点，就属于“机制未明”的耐药患者。对于这类患者，指南目前没有明确推荐，主要还是参考EGFR-TKI耐药后机制未明的处理思路——比如化疗联合免疫加抗血管，或者ADC类药物，同时结合PD-L1表达和TMB等情况做综合判断。

当然也可以申请临床研究，但要看是否符合入组条件。我们鼓励患者参加临床研究，特别是Ⅲ期研究，基本都是和现有标准治疗做对照的。从数据来看，参加临床研究的患者管理更细致，整体生存时间往往比真实世界更好。

问：放疗和化疗放在一个科室比较少见，患者有时不清楚什么时候该找放疗科会诊，什么时候该回内科。从放化疗科的角度，能给患者一些整体建议吗？全身治疗期间，什么信号提醒该去放疗了？什么情况应该主动找放疗科医生会诊？

徐禹教授：我们医院虽然叫肿瘤放化疗科，但实际上现在的治疗已经是多元化、多模式的，包括靶向、免疫等都在用。很多患者一听“放化疗”就害怕，宁愿去呼吸科、肿瘤科，觉得可以不用做放化疗，这一定程度上也说明了科普工作还不到位。

放疗和手术一样，都属于局部治疗手段。据统计，大约70%的肿瘤患者在病程中会接受放疗。放疗的目的因分期而异——Ⅲ期患者做根治性放疗，晚期患者做姑息性放疗，而晚期寡转移患者也可以做根治性放疗。

什么时候该找放疗科医生呢？早期患者首选手术，但若因肺功能差、高龄、合并症或拒绝手术，立体定向放疗（SBRT）是首选，指南也将其作为一级推荐。术后若未达到R0切除（有残留或残端阳性），放疗可作为挽救性治疗，通过同步放化疗争取根治机会。Ⅲ期患者中部分可手术，部分不能，标准治疗是根治性放化疗，之前可用靶向或免疫做诱导治疗，肿瘤缩小后经MDT讨论，能手术则手术，不能手术时放疗便承担根治性目标。

到了Ⅳ期，需要进一步细分——寡转移或寡残留的患者，在系统治疗效果良好的基础上，可通过放疗等局部手段使残留病灶达到根治；广泛转移的患者，放疗更多是姑息性目的，比如处理症状性脑转移、药物治疗效果不佳的骨转移疼痛，以及骨相关事件（骨痛、骨折风险、脊髓压迫）和肿瘤急症（如上腔静脉压迫），放疗都能快速缓解症状。

另外，当全身系统控制良好但出现局部进展时，也应考虑放疗。靶向药不能无限换用，应该尽可能发挥其效果。我们一般不轻易给患者换线，通常先做SBRT再继续原药维持，很多患者因此获得了更长的用药时间。

结束语

徐禹教授最后总结道，肿瘤治疗是一段漫长的旅程，靶向、放疗、免疫等手段的不断进步，正在为越来越多的患者带来更长生存和更好生活质量的希望。希望本次科普能够帮助大家更清晰地了解不同治疗方式的价值和时机，在未来的抗癌路上更有方向、更有信心。也期盼每一位患者都能在科学治疗中找到属于自己的机会，走得更稳、更远。

徐禹 教授

主任医师 副教授 硕士生导师

武汉大学中南医院肺部肿瘤放化疗科 科主任

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会青年委员会 委员

中国医师协会放射肿瘤治疗分会放射生物免疫学组 委员

中华医学会放射肿瘤治疗学分会放疗免疫学组 委员

中国抗癌协会个案管理专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 委员

中国呼吸肿瘤协作组湖北分会 常委

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会 副主任委员

湖北省临床肿瘤学会脑转移瘤专业委员会 副主任委员

湖北省免疫学会放射免疫专业委员会 副主任委员

武汉市中青年医学骨干人才

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