把基因治疗打退市的抗体药拿下了拉斯克奖

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前两天被称为诺奖风向标的拉斯克奖公布，其中临床奖项颁给了3名研发出治疗A型血友病的双抗药物艾米西珠单抗（Emicizumab）的中外制药科学家。

中外制药是罗氏控股的一家日本制药企业，Emicizumab可以算是该企业的杰作，不仅在血友病治疗里是革命性突破，还愣是把曾被视为治愈希望的血友病基因治疗按在地板上摩擦。

血友病是人体出现了凝血因子缺失，导致凝血功能下降。两种凝血因子缺失都能导致血友病：第八凝血因子（凝血因子VIII）和第九凝血因子（凝血因子IX），分别对应A型血友病和B型血友病。

绝大部分血友病是遗传导致，上述两个凝血因子的基因都在X染色体上，女性有两条X染色体，只要有一条染色体上的基因正常就可以产生足够的凝血因子，不会发病。可男性只有一条X染色体，如果母亲身上的一条X染色体有突变，传给他，就会导致血友病。

当然，也有少数人是自身出现基因突变，比如胚胎发育时有了凝血因子突变，患上血友病。

A型血友病更多，大约每一万名新生儿里有一个，B型是它的五分之一。

血友病严重时非常危险，任何一次出血，比如去拔个牙，都可能流血不止，成为要命的危机。

治疗血友病过去的唯一办法就是补充凝血因子。最早是通过输血，后来是用从血浆中富集的凝血因子，如果是A型输入凝血因子VIII，B型就用凝血因子IX。

由于长期需要使用血制品，历史上血友病患者是很多血制品安全事故的受害者。

比如70-90年代，英国很多血友病患者由于使用被污染的凝血因子产品（主要源自美国的有偿献血），感染上乙肝、丙肝、HIV。是英国历史上最严重的医学丑闻之一。

90年代，制药企业开始通过重组蛋白技术直接生产凝血因子VIII和凝血因子IX，让血友病患者不必再接触血制品，这也是当下的主流治疗手段。

可是凝血因子必须静脉注射，而且患者往往要频繁注射，使用很不方便。

中外制药这几名科学家做的事可谓是制药界的神来之笔。凝血反应是一个典型的级联反应，某个凝血因子的作用是推动下一步反应。而凝血因子VIII的作用是把另外两个伙伴——凝血因子IXa和凝血因子X拉到一起。三个凝血因子在一起时，凝血因子IXa会对凝血因子X做切割，把后者转变为凝血因子Xa，凝血因子Xa再进一步推动凝血反应。

2000年，中外制药的服部邦洋提出了一个大胆假设，反正凝血因子VIII只是把两外两个凝血因子拉到一起，如果能设计一种抗体，一边结合凝血因子IXa，一边结合凝血因子X，那么也能把这两个凝血因子连到一起，就可以取代凝血因子VIII的生理作用。

而抗体有许多好处：半衰期长，患者用药频率可以大幅下降；还能做成皮下注射，用药更方便。

服部邦洋的想法非常疯狂，不过非常巧，两个凝血因子连在一起时的间距，刚好和抗体分子两个结合位点的间距差不多，让这个想法还是有可行性的。

于是，服部邦洋决定正式立项，由北泽武志和井川友行分别负责生物学和抗体工程。

筛了几千个双抗后，他们重要找到了一个最好的双抗，Emicizumab，两个抗原结合位置，一个结合凝血因子IXa，一个结合凝血因子X。它是抗体，却能取代凝血因子VIII。

2017年，Emicizumab获得FDA批准，如今在超过100个国家上市。

由于抗体的半衰期长，很多患者使用Emicizumab只需要一个月用一次药，就能预防出血。

除了让三位科学家收获拉斯克奖，Emicizumab也成了中外制药母公司罗氏的印钞机，2025年全年销售48亿瑞士法郎，全公司销售第二高的产品，在全球所有药物里大约是33名。

Emicizumab在商业上更神奇的是把曾被寄予厚望的血友病基因治疗打的几乎无地自容。

2023年，FDA批准了首个A型血友病的基因治疗Roctavian，让治愈成为可能。但是面对Emicizumab以及重组凝血因子的激烈竞争，Roctavian步履维艰。

2025年，上市两年后，Roctavian仅卖出了3600万美元，作为标价近300万美元的基因治疗，等于只有十几个人使用了该药。

2026年2月，Roctavian宣布撤市，延续了血友病基因治疗的普遍尴尬：上市后用的人都没有临床试验的人多。

这当然不是治愈血友病没有意义，而是相比Emicizumab等竞争对手，目前的血友病基因治疗能为患者提供的好处并不显著，无法平衡这类疗法的风险。

无疑，Emicizumab有特殊性，刚好两个凝血因子结合的间距对应一个抗体的“宽度”，让它成为可能。大部分蛋白质与蛋白质的结合应该没有那么巧。作为双抗，Emicizumab大概不会向那些一边靶向CD3，一边靶向某个癌细胞高表达抗原，吸引T细胞来杀死肿瘤细胞的双抗，成功可以不断复制。

但这个特例依然显示了凭借准确的生物学机制，结合强大与坚韧的工程能力，我们可以开发出令人叫绝的药物，彻底改变很多患者的生活。

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参考资料

https://laskerfoundation.org/winners/bispecific-antibody-for-treating-hemophilia-a/

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