重新定义生物学景观！浙江大学医学院附属第一医院等单位合作发文：克服挑战性的恶性肿瘤免疫耐受策略

近日，浙江大学医学院附属第一医院/中山大学肿瘤防治中心研究团队合作共同在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Spatiotemporal mapping of tertiary lymphoid structure heterogeneity shapes immune niches and clinical outcomes in intrahepatic cholangiocarcinoma”，本研究构建了TLSs的多模态空间图谱，并将肿瘤内TLS（iTLS）鉴定为独立的预后标志物。单核RNA测序结合空间映射技术揭示，在聚集型TLS中，CXCL12+巨噬细胞和iCAFs形成外围带，而ifnCAFs则在活化过程中浸润至TLS内部。这些发现揭示了TLS的异质性，并为靶向基质的免疫治疗提供了新的见解。

靶向与免疫治疗获益有限背景下，肝内胆管癌精准治疗的破局方向

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肝内胆管癌（iCCA）是第二常见的原发性肝恶性肿瘤，具有侵袭性强和分子异质性显著的特点，给有效治疗带来了巨大挑战。尽管PD-(L)1抑制剂和靶向药物已问世，但临床获益仍仅限于特定患者群体，这凸显了深入理解肿瘤微环境（TME）特征的必要性，以实现更精准的治疗分层。

关键的TLS相关微环境可预测免疫治疗反应

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为探讨TLS相关空间微环境在预测免疫治疗疗效中的潜在关联，研究人员研究了五个关键微环境的预后价值。这些微环境此前已被发现与从聚集期到激活后阶段的TLS分子重塑过程相关。研究人员利用三个公开的批量RNA-seq数据集，这些数据来自接受免疫检查点阻断治疗的队列，包含黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的临床结局信息，计算了各队列中每个微环境特异性特征评分。在所有数据集中，研究人员观察到与无应答者相比，应答者体内这些微环境特征显著富集，表明其与良好的治疗反应密切相关。此外，特定微环境特征的高表达与较长的总生存期相关，表明反映这些空间微环境的转录特征可能作为有效抗PD-1介导免疫激活的保守生物标志物。这些结果提示，以三级淋巴样结构（TLS）为中心的空间程序可能有助于有效的抗肿瘤免疫，并可作为免疫治疗获益的预测标志物。此外，研究人员分析了在三个接受免疫治疗的RNA-seq队列中额外的TLS相关微环境：N8、N12以及N14。其中，N8仅在PRJEB23709队列中于应答者中显著富集并表现出更佳的生存率，而其他两个数据集则显示出无显著趋势，提示该效应样微环境的激活可能存在队列依赖性。相比之下，N12和N14在全部三个数据集中均表现出一致且稳定的模式：它们的特征评分在应答者中显著更高，并与更长的总生存期相关，表明这些微环境可能反映的是协调的免疫激活而非免疫抑制。这些结果进一步证实，不同的TLS相关微环境与免疫治疗反应及生存结局之间存在异质性关系。

最后，研究人员总结了iTLS阳性与阴性患者之间肿瘤微环境（TME）特征的差异，并进一步提出了一种TLS成熟的空间-时间模型。该成熟连续过程凸显了T细胞和B细胞的协调聚集以及趋化因子驱动的活化如何在iTLS阳性肿瘤中塑造功能性免疫微环境。总体而言，该模型为iCCA中TLS的演变、功能性免疫微环境的形成及其潜在治疗反应性提供了一个概念框架。

iTLS阳性与iTLS阴性TME的图示总结以及iCCA中TLS成熟的空时间轨迹

结论

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总之，本空间生态系统分析重新定义了iCCA中TLS生物学的格局。研究人员发现，协调的细胞重组和微环境层面的重塑是TLS异质性的基础，这对生物标志物开发和治疗靶向具有重要意义。这些发现为未来利用或改造TLS以克服这一难治性恶性肿瘤中的免疫耐受提供了理论基础。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb7225

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