探寻免疫新手段：林根教授详解肿瘤疫苗、CAR-T、TILs与NK细胞 | 直播回顾

作者：Leizi

快速阅读指引：

• 除了PD-1/PD-L1，肺癌还有哪些免疫治疗新方向？
• mRNA肿瘤疫苗为何突然火热？
• 治疗性肿瘤疫苗适合哪种类型的肺癌患者？
• 肿瘤疫苗为什么总与PD-1/PD-L1联用？
• CAR-T为何在血液肿瘤“神勇”、在实体瘤“艰难”？
• CAR-T在肺癌的靶点如何选？谁更可能获益？
• 全球首例CAR-T治肺癌完全缓解，该如何理性看待？
• TILs疗法是怎么“取细胞—扩增—回输”的？
• 肺癌TILs的疗效数据与获益人群？
• NK 细胞疗法的原理是什么？
• NK/CIK细胞在肺癌中的定位与前景？
• CRS等不良反应，患者该如何看待？
• 驱动基因阳性患者耐药后还有免疫机会吗？
• 想入组肿瘤疫苗临床，需要什么条件？

9月2日，“与癌共舞·追根溯源”系列科普直播邀请首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任林根教授，围绕“肿瘤疫苗、CAR-T、TILs、NK细胞”等新兴免疫手段，为肺癌患者和家属带来一场系统科普。

问：除了免疫检查点抑制剂之外，目前肺癌领域还有哪些正在探索的免疫治疗新方向？它们和PD-1/PD-L1抑制剂在原理上有哪些本质的不同？

林根教授：免疫治疗目前是肿瘤治疗中覆盖面很广的一个方向。公众最早熟知的免疫治疗多属于细胞治疗范畴——从魏则西事件涉及的细胞疗法，到NK、TILs等都属于此类；直到2014年以后，才出现以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的药物。

人体内的免疫细胞本就能够识别并杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞会通过多种方式逃避免疫攻击：一是伪装成正常细胞，让免疫细胞识别不了；二是制造障碍，阻止免疫细胞进入肿瘤组织；三是即便免疫细胞已进入肿瘤组织，肿瘤细胞也会诱导周围细胞分泌因子，刺激免疫细胞表达PD-1/PD-L1，使免疫细胞处于“耗竭”状态。用跑马拉松作比——跑完全程的人体力消耗殆尽，难以再发挥杀伤功能。PD-1/PD-L1抑制剂的作用机理，正是“解除刹车”，让被耗竭的T细胞恢复杀伤能力。

肿瘤免疫治疗有几个主要方向。第一类是细胞治疗，包括 CAR-T、TILs、NK 等，将体内正常细胞改造或扩增后回输体内以杀伤肿瘤。第二类是肿瘤疫苗，通过肿瘤特异性或非特异性抗原刺激人体免疫，引导T细胞识别并杀伤肿瘤。此外还有溶瘤病毒等方向。

肿瘤免疫治疗未来必将成为肿瘤治疗的重要方向，就像“海陆空集团军”，利用多种手段协同作战。

问：全球首个mRNA肿瘤疫苗（intem-seran autogene）在黑色素瘤Ⅲ期研究中取得阳性结果，对肺癌领域有哪些启示？

林根教授：按用途可以把肿瘤疫苗分为两大类。预防性疫苗针对有明确病原学病因的肿瘤，如接种乙肝疫苗可显著降低亚洲人群的肝癌发病率；接种HPV疫苗（默沙东4价、9价等）能大幅降低宫颈癌发病率。治疗性疫苗发展较慢，最早上市的前列腺癌疫苗因疗效属“边缘性”而退出市场，此后长期处于探索阶段，鲜有突破。

治疗性疫苗近年来再度活跃，契机是新冠疫情让mRNA疫苗研发取得巨大成功，研发手段随之转入肿瘤领域。首个mRNA肿瘤疫苗在黑色素瘤中取得不错的结果，未来有望在其他癌种复制类似结论。

目前大多数肿瘤疫苗属于“个性化疫苗”——先对肿瘤组织做DNA与RNA测序找出新生抗原，再用mRNA对其编码，编辑数十种特异性或非特异性抗原以刺激个体化免疫反应。疫苗能否成功取决于两点：抗原筛选质量，以及患者机体的应答能力。

治疗性疫苗可分为个性化疫苗与通用型疫苗两类：个性化疫苗制备周期较长、针对性强；通用型疫苗可能因部分抗原缺失而疗效有限。两者各有优劣，最终都需要临床研究验证。

问：患者们常遇到影像学检查未发现异常，但CEA、ctDNA等其他指标出现异常升高，这种现象应该如何看待？如果CEA持续升高是否需要提前干预治疗？

林根教授：患者发现肿瘤标志物升高后产生焦虑、希望将指标控制正常的心态，是非常正常的。从临床诊疗角度来说，一旦出现CEA、ctDNA等指标异常升高，首先要开展全面、细致的复查，以此判断肿瘤是否出现进展，这是临床诊疗的必要步骤。

临床数据表明，肿瘤标志物呈持续性、动态升高时，绝大多数患者都存在肿瘤进展的情况。部分患者完善常规影像学检查后，未发现明确进展病灶，但依旧存在病情进展的可能。结合既往大规模回顾性研究来看，这类隐匿性进展主要集中在三类情况，分别是骨转移、胸腔与腹腔及心包转移、脑或脑膜转移。因此，在常规影像无异常但指标持续升高时，需重点针对性排查这三类部位的病灶。

针对是否需要提前干预的问题，目前多数专家共识不推荐单纯依据肿瘤标志物升高，就提前开展临床干预。核心原因主要有两点，其一，目前暂无明确临床数据证实，标志物升高时提前干预，相较于影像学明确进展后再干预，能够延长患者总生存期，提前干预的生存获益尚不明确，甚至可能无法改善最终预后。其二，目前缺乏精准、统一的疗效评价标准。虽然临床可通过CEA、ctDNA浓度下降初步判断治疗效果，但无法作为核心、权威的疗效评估依据。如同部分术后患者MRD持续阳性，即便提前干预，也无法实现总生存期的延长，这也是临床不建议盲目提前干预的关键原因。

现阶段临床诊疗的局限在于，尚未拥有比常规影像学检查更灵敏的检测手段，能够精准发现微小隐匿病灶。而明确肿瘤进展的具体部位、分布范围，是制定全身联合局部精准治疗方案的核心依据，仅依靠血液指标无法指导精细化治疗。很多患者仅完善胸部CT检查，极易遗漏其他部位的隐匿进展病灶，导致诊疗判断失误。

基于以上原因，临床针对单纯肿瘤标志物持续升高、无影像学异常的患者，通常以定期严密复查、动态监测为主。临床门诊中这类情况十分常见，部分患者术后两三年出现CEA缓慢升高，多次复查均未发现实体病灶，后续指标也可自行回落，这类现象目前尚无明确的医学解释，仍有待进一步临床研究探索。

问：治疗性肿瘤疫苗用于肺癌，对哪些条件的患者起效更好？

林根教授：疫苗能否起效，关键看两点：一是身体状态，须具备基本的免疫应答能力；二是肿瘤负荷不要太大。术后患者肿瘤负荷已明显降低，疫苗更可能获得较好疗效；即便是晚期患者，肿瘤负荷也不能过大。入组临床试验时对这两大条件的把控必须非常严格。

问：既往肺癌疫苗研究中，肿瘤疫苗常与免疫抑制剂联用，这是否意味着疫苗的单药疗效比较有限？为什么研究中都与PD‑1/PD‑L1免疫抑制剂联用呢？

林根教授：肿瘤免疫识别可以被划分为多个步骤。T细胞作为免疫主力军，杀伤肿瘤需经历几个环节：肿瘤细胞因基因突变产生异种蛋白（如EGFR突变蛋白），需将其表达并提呈到细胞膜表面，或通过MHC（主要组织相容性抗原，人类的MHC是HLA复合体，即人类白细胞抗原）结合后递呈出来；抗原被免疫细胞进一步提呈给T细胞，T细胞识别、扩增、活化；之后T细胞进入肿瘤组织；最终识别并杀伤肿瘤细胞。任一环节缺位都会导致肿瘤免疫逃逸。

以小细胞肺癌为例解释“为什么单药往往不够”。小细胞肺癌是典型的“冷肿瘤”——虽表达大量与正常细胞不同的蛋白，但负责提呈抗原的MHC分子被肿瘤细胞压制，免疫细胞“视而不见”；加之 T 细胞难以进入肿瘤组织，导致PD-1/PD-L1单药疗效仅有10%左右。

免疫应答可人为划分为7个步骤，每个步骤都可能出问题，需要“多兵种联合作战”：肿瘤疫苗负责让肿瘤特异性抗原被T细胞识别，PD-1/PD-L1抑制剂负责“解除刹车”，贝伐珠单抗等则有助于 T 细胞进入肿瘤组织。每个药物对应一个步骤，单一环节有问题、其他环节完好，联合治疗就能补强疗效——这就是免疫治疗“挺复杂”的原因。

问：CAR-T为什么在血液肿瘤中效果好，但在实体瘤中却困难重重？

林根教授：从两方面解释血液瘤与实体瘤的疗效差异。

物理接触差异：血液肿瘤悬浮于血液，CAR-T输入即可与肿瘤充分接触；实体瘤常伴基质和纤维化构成物理屏障，T细胞难以浸润。

靶点特异性差异：血液瘤靶点相对易找；实体瘤普遍缺乏高特异性靶点，不同肿瘤抗原表达差异大，单一抗原识别易致耐药与脱靶毒性。

胃癌等部分实体瘤已有少量CAR-T获批上市，未来实体瘤CAR-T有望持续推进

问：CAR-T靶点的选择和治疗效果之间有什么关系？什么样的患者有望从CAR-T治疗中获益？

林根教授：CAR-T之所以能精准杀伤，前提是靶点在肿瘤上特异性高表达、在正常组织中不表达，从而防止脱靶毒性。以PD-1/PD-L1抑制剂偶尔出现的心肌毒性为例——少数患者心肌与肿瘤抗原存在重叠，被激活的T细胞在攻击肿瘤的同时误伤了心肌细胞，因此靶点筛选直接关乎疗效与安全性。

肿瘤抗原异质性导致逃逸。肿瘤并非单一抗原构成，而是高度异质性——仅针对一个靶点的CAR-T，肿瘤会通过抗原丢失或下调表达迅速逃逸。

任何单一靶点治疗方案都不可能永远解决肿瘤问题：即便能识别50%的肿瘤细胞，剩余50%仍会继续增殖，靶点选择直接决定疗效正是基于这一根本原因。

问：去年底，美国癌症免疫治疗学会（SITC）年会上报道了一例KRAS G12V/STK11共突变的非小细胞肺癌患者，接受CAR-T治疗后达到完全缓解。这对患者有多大借鉴价值？近日网上也流传着国内一例CAR-T临床受试者输入后突发脑疝、抢救无效去世的消息。该如何权衡CAR-T的疗效与它客观存在的严重副作用，理性看待这些案例？

林根教授：这是个案——CAR-T主要针对一种抗原，理论上很难在实体瘤中获得大面积完全缓解。该患者获益，很可能是因为KRAS G12V/STK11这类关键抗原在所有肿瘤细胞中均有表达，是肿瘤赖以存活的关键通路。若肿瘤由单一驱动基因主导、相对“干净”，靶向药往往能取得很好甚至完全缓解；但绝大多数肿瘤抗原复杂、异质性强，很难大规模复制“完全缓解”。

对于直播前网上流传的视频，对该个案了解有限，不便妄评，呼吁理性看待：一方面，严重不良反应确实需要在在临床研究中认真排查，可能涉及ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）等神经系统不良反应，尤其是合并脑转移、血脑屏障通透性下降的患者；另一方面，CAR-T作为新型细胞治疗副作用客观存在。临床按1—4度分级，3—4度属严重，最严重是5级（死亡）。排查中需谨慎负责，不要走两个极端，既不应一出现常见副作用就否定这一有前景的方向，也不应过度盲目乐观。

问：TILs疗法是怎么“从患者身上取细胞、体外扩增、再输回去”的？它和CAR-T有什么本质上的不同？

林根教授：TILs是Tumor Infiltrating Lymphocytes（肿瘤浸润淋巴细胞）的缩写——肿瘤组织里本来就有大量淋巴细胞浸润，这些细胞的目的就是杀肿瘤。TILs疗法的思路是：从患者体内取出新鲜肿瘤组织，把其中的淋巴细胞分离出来，体外用白介素-2等细胞因子大量扩增，再回输到患者体内杀伤肿瘤。但这一想法并不新鲜——早年读书时已开始尝试，但因循证医学证据不充分，又遇魏则西事件，一度被叫停；2000年前后参与的临床实践开始走向规范。

CAR-T 通过基因编辑在T细胞上“插入”一个能识别肿瘤表面抗原的受体，理论上绝大多数CAR-T只识别一种肿瘤抗原，就像一支特异性部队，只灭其中一种肿瘤。TILs则不同：它直接取自肿瘤组织，天然多克隆，可同时识别多种肿瘤抗原——用“海陆空集团军”作比喻，空军1号、2号、3号、陆军1号、2号、3号……多个兵种合在一起。因此，从肿瘤杀灭能力上讲，TILs排在第一位。

但是也有两种最大的问题，第一，制备周期长——每个患者都要取自己的肿瘤组织、体外扩增再回输，全程约需一个月，不少患者等不起。第二，分离出的淋巴细胞不全是肿瘤特异性细胞，混有大量“吃瓜群众”旁观者，这些细胞进肿瘤组织的作用至今仍未完全阐明。

问：现有肺癌TILs疗法的I‑Ⅱ期临床数据，客观缓解率、持续缓解时间大致是什么水平？哪些类型的肺癌患者更有机会从TILs疗法中获益？TILs疗法是否也可以像肿瘤疫苗那样，通过联合其他药物来提高疗效？

林根教授：免疫治疗能否获益，前提是患者的身体机能状态尚可——若已极度虚弱，再考虑这类治疗往往为时已晚。

TILs疗法最早在黑色素瘤中取得突破，已通过美国FDA认证并上市。进入肺癌领域后，公开报道的客观缓解率差异较大，介于10%—40%之间。造成差异的原因是多方面的：入组人群的选择、TIL细胞的制备工艺、用药剂量等都会影响最终疗效。

目前肺癌TILs研究的一个重要方向，是与PD-1抑制剂联合应用。未来的优化路径还包括：在TILs本身“个性化”的基础上，进一步用患者特异性新抗原在体外刺激T细胞扩增，并加快TILs的生产周期。

问：NK 细胞疗法的原理是什么？它与前面讲的 T 细胞疗法（CAR-T、TILs）有何本质区别？

林根教授：肿瘤免疫大致分为两大类：一类靠T细胞识别肿瘤，另一类无需抗原识别即可直接杀伤。

T细胞识别肿瘤依赖“双信号”——好比伸出两只手去抓肿瘤细胞：一只手用受体识别肿瘤表面抗原，另一只手接受共刺激信号使之活化；两个信号齐备才会激活，因此T细胞的杀伤受到抗原识别的限制。

另一类则不受此限制，如NK细胞、γδT细胞、巨噬细胞乃至中性粒细胞。它们无需抗原识别就能直接识别并杀死异常细胞，故归入先天免疫系统。

需说明，NK细胞与NKT细胞是两种不同的细胞。这类细胞虽不走抗原识别，却有另外的途径直接杀伤肿瘤，不受MHCⅠ类分子限制——这是它们与T细胞疗法最大的区别；它们往往充当第一道防线，启动迅速，但缺乏特异性。就细胞治疗而言，两类各有优缺点，未来必然是互补关系。

问：黄鼎智教授所做的Ⅱ期临床（信迪利单抗和化疗联合或不联合自体CIK细胞一线治疗Ⅳ期NSCLC随机对照）的效果非常好，CIK细胞联合PD-1的前景如何？

林根教授：这个阳性结果我很肯定。只要有高级别循证医学证据，就可能转化到临床应用——一切以临床数据说话。未来很可能是“多兵种联合”，每一环节都可能产生好的效应。NK、CIK、LAK并非新鲜事，2000年初我当医生时就用过。缺的是循证证据；黄鼎智教授做的这项研究，挺鼓舞人。

问：肺癌患者在接受CAR‑T、TIL、NK这类细胞治疗时，是否都有可能出现细胞因子释放综合征（CRS）？这几种手段在安全性上有什么特点？

林根教授：TIL源于患者自身扩增的细胞，NK多数甚至可用通用型（异体）细胞，故二者很少出现严重毒副反应，治疗安全性高。相比之下，CAR-T毒副反应较常见，主要是中性粒细胞减少和细胞因子释放综合征（CRS），其中CRS比例较高。但只要有经验就无需过度担忧：通常用白介素-6（IL-6）单抗、必要时联合激素，绝大多数患者可恢复；少数严重者可发热、休克乃至危及生命，有经验的中心均能快速识别并正确处理。

随着细胞治疗普及，临床观察到的现象日益增多，尤以免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）值得关注。ICANS多见于T细胞衔接双抗（TCE）——严格来说并非细胞治疗，但机理相同，即一手搭肿瘤细胞、一手搭免疫细胞直接杀伤。理论上CAR-T可透过血脑屏障入脑，只要颅内有抗原表达，转移至颅内的肿瘤仍可被识别，从而引发神经系统不良反应（ICANS）。这类患者起病隐匿，若不注意，症状常在两三天甚至三四天后才出现，等意识到时病情或已难控，其发生与血脑屏障通透性改变及肿瘤内抗原浸润有关。处理核心仍是激素，多数ICANS合并CRS；只要经验丰富、及早识别，安全性就能更好把控。

问：对于EGFR、ALK等驱动基因阳性肺癌患者，靶向药耐药之后，肿瘤疫苗、TIL、CAR‑NK 是否存在治疗机会？

林根教授：即便目前肺癌的细胞治疗等尚无适应证，驱动基因阳性患者在靶向药耐药后仍有治疗机会。原因在于每个肿瘤都有抗原——特异性抗原有多有少，另有非特异性抗原——均可运用免疫机制进行细胞处理，关键在于抗原的表达量及其免疫原性。

免疫原性即抗原被T细胞识别、激活的能力。以EGFR的L858R点突变为例，它虽是一种新蛋白，但免疫原性较弱。此外，驱动基因阳性与阴性患者整体的免疫微环境也可能不同。

因此可总结为两点：其一，这类病人无论接受细胞免疫还是其他免疫治疗，都绝对有机会；其二，其疗效很可能与驱动基因阴性患者有区别——在抗原呈递、抗原免疫原性、免疫微环境上未来或存在细微差异，需采用不同的诊疗方法对待。

问：北京胸科医院目前也正在开展mRNA肿瘤疫苗的临床研究，在入组方面一般会有哪些排除标准与硬性门槛？

林根教授：所有细胞免疫治疗及肿瘤疫苗的临床研究都须经国家卫健委批准备案（申办方发起的药物注册IND研究除外）。

该研究主要入组准备手术的患者，在术前新辅助治疗（化疗联合免疫）的基础上加用肿瘤疫苗，以期进一步提高疗效、提升病理完全缓解（pCR）比例，进而改善手术根治率与5年生存率。

理论上，mRNA疫苗副作用轻微、效率较高，且该款疫苗并非个性化产品，可量产，具有一定优势。它属于通用型疫苗，无需从患者身上单独取材，其所用的生产平台能够对这一类抗原形成高度识别，使抗原的免疫原性得以更好地传递出来。

结束语

在直播最后，林根教授总结道：肿瘤免疫治疗手段众多，未来绝对是肿瘤治疗一个非常大的组成部分和基石，会给大多数肿瘤病人带来新的希望。希望本次科普直播能够为广大患者答疑解惑、梳理诊疗思路，为大家的治疗与就医认知提供帮助。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

博士、主任医师、博士研究生导师

首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任

中国临床肿瘤学会 理事

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗 专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会 副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会 常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会 主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会 常务委员

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