抑制铁死亡抗性！北京大学第三医院/北京大学医学部合作发文：高表达胃癌中具有治疗潜力的靶点

近日，北京大学第三医院/北京大学医学部研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Helicobacter pylori-Induced Persistent IGF2BP1 Activation Promotes Ferroptosis Resistance in Gastric Tumorigenesis”的研究论文，本文中，研究人员发现（IGF2BP1）是胃癌发生过程中持续抵抗铁死亡的关键介导因子。研究表明，幽门螺杆菌感染可诱导胃上皮细胞、小鼠模型及人胃组织中IGF2BP1的表达，且在细菌清除后，IGF2BP1的上调仍可能持续存在，这与一种潜在的“击打-逃逸”式上皮重编程模式相符。功能上，持续表达的IGF2BP1通过抑制氧化应激和铁死亡，促进恶性细胞存活和肿瘤生长。机制上，IGF2BP1作为阅读蛋白，可结合并稳定SLC7A11 mRNA——该基因是半胱氨酸摄取和氧化还原稳态的关键调控因子，从而赋予细胞对铁死亡的耐受性。重要的是，靶向IGF2BP1，可在异种移植模型中抑制肿瘤生长，并降低患者来源胃类器官的存活率。这些发现共同揭示了一种机制，即感染引发的表观转录组重编程在胃癌发生过程中维持铁死亡抵抗，并将IGF2BP1确定为胃癌治疗的潜在靶点。

根除后仍存在致癌风险：解析幽门螺杆菌介导胃黏膜细胞持续恶性转化的核心问题

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幽门螺杆菌（H. pylori）感染是胃黏膜疾病发生和发展的最重要危险因素之一，包括胃癌，而胃癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近几十年来全球H. pylori感染率有所下降，但目前估计仍有约43.1%的人口受到感染，且超过90%的非贲门部胃癌与H. pylori感染有关。慢性H. pylori定植的特点是持续性炎症和上皮细胞异常增殖，这两者都被公认为促进胃癌发生的重要驱动因素。然而，一个尚未解决的重要问题是：一种可能为暂时性或临床上已被根除的细菌感染，如何能诱导胃上皮细胞持久性的致癌重编程？解答这一问题对于理解H. pylori相关的胃肿瘤发生机制以及制定持久有效的治疗策略至关重要。

药理学抑制 IGF2BP1 可在体内和患者来源的类器官中抑制胃癌生长

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接下来研究人员评估了IGF2BP1抑制对胃癌细胞生长的影响。在BGC823和SGC7901细胞中，BTYNB处理以剂量依赖的方式显著抑制了细胞生长。为了进一步评估BTYNB在体内的抗肿瘤功效，研究人员使用强制表达IGF2BP1的胃癌细胞建立了裸鼠异种移植模型。正如预期，IGF2BP1的过表达显著加速了肿瘤生长。值得注意的是，瘤内注射BTYNB显著抑制了肿瘤进展，在IGF2BP1高表达的肿瘤中观察到最明显的抑制效果。这些发现表明BTYNB选择性地损害了IGF2BP1依赖的铁死亡抵抗力，从而在体内抑制肿瘤生长。

鉴于BTYNB的临床安全性数据有限且使用了高剂量，研究人员进一步探索了使用另一种独立的药理学方法——（CuB）靶向IGF2BP1的治疗相关性。RIP实验进一步证明，CuB处理显著降低了IGF2BP1与SLC7A11mRNA之间的相互作用, 这表明CuB可能会干扰IGF2BP1介导的RNA结合活性。

BTYNB和CuB在患者来源的类器官中抑制胃癌肿瘤生长

最后，为了评估临床转化相关性，研究人员建立了患者来源的胃癌类器官，以在临床相关的离体系统中评估药物反应。

综上所述，这些结果表明，使用两种独立的策略通过药理学手段抑制IGF2BP1，可破坏IGF2BP1-RNA相互作用，抑制SLC7A11介导的铁死亡抗性，并有效抑制体外、体内及患者来源类器官中的胃癌生长。这些发现确定了IGF2BP1是IGF2BP1高表达胃癌中具有治疗潜力的靶点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77677

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