上海
长期以来，科学家们一直认为染色质重塑复合物SWI/SNF是在转录启动之前，独立地将核小体从启动子区域移除或重新定位，为后续的转录起始复合物（PIC）组装铺路。然而，近日一项发表于国际顶级期刊《Cell》的最新研究彻底颠覆了这一经典观点。研究人员利用高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）技术，首次揭示了SWI/SNF复合物不仅是转录机器的“座上宾”，更是其不可分割的固有组成部分。
图形摘要
从独立工作者到核心成员
研究团队发现，SWI/SNF并非单独行动，而是与RNA聚合酶II预起始复合物（PIC）、中介体复合物（Mediator）以及一个核小体紧密结合，形成一个分子量高达7兆道尔顿（MDa） 的巨型复合物——PIC-Med-SWI/SNF。更令人惊讶的是，这一完整的装配体会发生二聚化，形成尺寸约60纳米的超级分子机器。
研究团队最初也感到非常意外，SWI/SNF对于裸DNA转录的增强作用无法用传统的染色质重塑来解释，这促使研究人员探索它与转录机器的直接相互作用。
高清结构揭示协同工作机制
通过解析PIC-Med-SWI/SNF及其与+1核小体结合状态的高清三维结构，研究团队详细描绘了SWI/SNF如何与PIC中的多个关键因子相互作用：
稳定TFIIH：SWI/SNF通过与TFIIH的Tfb2-Tfb5二聚化结构域直接接触，显著增强了TFIIH与启动子DNA的结合稳定性。这对于启动子DNA的解链和转录起始至关重要。
锁定+1核小体：SWI/SNF的Snf2 ATPase结构域精确结合在核小体的SHL+2位置，而Snf5亚基的精氨酸富集区则像一把“锁”，牢牢抓住组蛋白八聚体的酸性斑块。这种双重锚定确保了SWI/SNF能有效重塑+1核小体。
协同转位：结构模型提示，SWI/SNF的Snf2和TFIIH的Ssl2这两种DNA转位酶可能协调行动，将DNA从核小体释放并输送到聚合酶的活性中心，从而启动转录。
临床应用：为癌症治疗提供新视角
值得注意的是，SWI/SNF复合物各亚基的突变存在于约20%的人类癌症中，常驱动致癌程序。该研究中发现的SWI/SNF与PIC的相互作用界面，特别是涉及Snf5和Swi1等亚基的内在无序区（IDR），为理解癌症相关突变的致病机制提供了全新的结构基础。
研究发现人类ARID1A/B（酵母Swi1同源物）N端IDR区域的疾病突变，恰好对应了酵母中维持SWI/SNF与转录机器结合的关键区域。这一发现为开发针对SWI/SNF突变型癌症的新型靶向药物指明了方向。
研究意义与未来展望
该研究不仅从根本上改变了我们对转录起始机制的理解，也提出了一系列新的科学问题。研究者指出，虽然体外结构和功能数据坚实有力，但这些发现的体内验证仍需借助原位冷冻电子断层扫描等技术进一步探索。无论如何，这项研究已将染色质重塑与转录机器的关系推入了一个全新的认知维度。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00947-5
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 8月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
